E' passato un anno da quando House ha distrutto la casa della Cuddy con l'auto di Wilson e Greg ha trascorso un bel po' di tempo in prigione.

Foreman riesce a portare House di nuovo in ospedale sotto la parola che la sua presenza è necessaria per curare un malato che ha dei problemi ai polmoni.

House e Park si occupano di un paziente, Benjamin, che sviene durante una manifestazione di beneficenza e si comincia a sospettare che il suo essere altruista sia il sintomo di qualche malattia, specie quando Benjamin decide di voler donare un organo per salvare un paziente.

Il leader di una comunità che nasconde molti oscuri segreti si ammala e comincia a dire la verità su tutto, compromettendo le sue possibilità di ricevere delle cure mediche adeguate.

House e il suo team si occupano di un ragazzo che ha bisogno di un trapianto di midollo osseo ma scoprono un misterioso e inquietante segreto di famiglia. Intanto Taub cerca di affrontare il fatto che la sua ex moglie vuole spostarsi in un altro stato portando con se' la figlia. House cerca di liberarsi del monitor della caviglia per andare a un incontro di box.

Una ragazzina di 14 anni ammessa in ospedale per problemi emotivi mostra un incredibile ascesa dei sintomi. Tuttavia House è ossessionato dal caso della morte di una bambina di 4 anni e farà di tutto per risolverlo. Nel frattempo Park si chiede come mai Chase sia così preso dalla sua vanità.

Il team sta affrontando il caso di un procuratore che si pensava soffrisse di ansia, ma si scopre in seguito che soffre di allucinazioni paranoiche. Intanto Chase e Taub si interessano alla vita sociale di Foreman, Park comincia ad ambientarsi e Wilson è ossessionato perchè vuole scoprire cosa House sta nascondendo a casa sua.

House e il suo team si occupano di un paziente con l'Alzheimer la cui terapia gli causa dei violenti scoppi d'ira. Nel frattempo Wilson ha a che fare con un paziente che afferma che non c'è nessun tipo di relazione sessuale all'interno del suo matrimonio.

Una ragazzina scappata di casa viene portata in ospedale ma i suoi sintomi peggiorano dal momento del ricovero. Il team si rende conto che ha bisogno di un intervento chirurgico e deve trovare la madre per avere il consenso. House cerca di ricattare Foreman usando delle informazioni su una relazione illecita del direttore dell'ospedale.

Uno dei membri del team di House viene ferito durante un incontro con un paziente molto violento. Il mentore di Foreman, il dottor Walter Cofield deve indagare sull'incidente e scoprire la realtà dei fatti.

Chase forma un legame con la nuova paziente del team, una suora pronta a prendere i voti. Nel frattempo House e Taub sono alle prese con una guerriglia scherzosa.

Mentre la squadra si prende cura di un consulente matrimoniale la cui personalità sembra essere in contrasto con la sua linea di pensiero, House e sua moglie Dominika cercano di imbrogliare gli agenti dell'immigrazione.

House e il suo team prendono il caso di Will Westwood, un uomo ceco di successo che sta per prendere una delle più importanti decisioni della sua giovane vita: chiedere alla sua ragazza di sposarlo. Ma di poter fare la proposta, è colpito da una misteriosa malattia. Adesso House e il suo team lottano per salvargli la vita, e nel tentativo Will è messo di fronte una decisione che cambierà la sua vita per sempre. Intanto la madre di House gli fa una sorpresa al Princeton Plainsboro per comunicargli qualche novità sulla sua nuova storia d'amore.

Il team tratta un veterano dell'esercito che è stato accusato di tradimento dopo che ha rilasciato delle informazioni riservate. Ma la vita del paziente è a rischio per rifiuta ogni genere di trattamenti medici a meno che non riceva informazioni sul suo defunto padre, un veterano anche lui. Adams sospetta che House possa essere malato così chiede aiuto a Wilson per scoprirne di più.

House e il suo team si occupano del caso di un giocatore di hockey che è collassato durante un incontro dopo aver vomitato sangue. House da una notizia sconvolgente a Wilson mentre Chase offre una mano a Park.

House e la squadra si occupano del caso di una donna che piange lacrime di sangue. House è alla ricerca di una nuova escort visto che la sua preferita, Emily, ha deciso di sposarsi e abbandonare la carriera. House decide di sabotare il matrimonio di quest'ultima con l'aiuto di sua moglie Dominika.

House e il team si occupano di un ragazzo che ha violenti incubi dove sogna di essere soffocato, ma il problema è che quando si sveglia continua a non respirare. Park nel frattempo sta facendo dei sogni sui suoi colleghi mentre Dominika scopre un segreto che potrebbe rovinare la sua relazione con House.

Il team si sta occupando di una bimba di sei anni che è la figlia di una collega dell'ospedale; intanto Wilson e House decidono di andare in vacanza.

Il team si occupa del caso del dottor Peter Treiber, un patologo che insegna in ospedale e che conosce i dettagli della vita di tutti i dottori e non si fida di nessuno di loro. L'unica persona che rispetta è House, che per il momento è scomparso dalla scena. Con la sua assenza il team deve scoprire il modo di curare il dottore facendogli credere che è House a dirigere le operazioni.

Tredici torna al Princeton-Plainsboro mentre il team si sta occpuando del caso di Derrick, un diciannovenne che ha avuto un'emorragia durante le attività fisiche. Si scopre che il ragazzo ha dei problemi mentali quando dichiara di sentire la voce del suo fratello defunto. Intanto Foreman cerca di parlare con House.

Mentre si occupa di un paziente affetto da tossicodipendenza, House si ritrova a esaminare la sua vita, il suo futuro e i suoi demoni.