하우스는 헤어진 여자 친구이자 병원장인 리사 커디의 집을 향해 차를 몰아 받아버린 죄로 1년형을 받고 교도소에 수감 중이다. 8개월 복역 후 가석방이 결정되어 퇴소를 앞둔 하우스 앞에 희귀한 증상을 보이는 동료 죄수 닉이 눈에 띈다. 의사의 본능 때문에 하우스는 닉의 치료에 관심을 가지게 된다.

감옥에 있던 하우스에게 새로운 병원장이 찾아온다. 이식을 위해 기증자의 몸에서 추출한 폐에 생긴 문제를 해결하려고 하우스는 가석방 상태로 병원으로 돌아간다. 상자 안에 있는 폐를 살려서 이식하려면 12시간 안에 문제를 해결해야 하지만 병원의 그 누구도 원인을 알아내지 못한 상태이다.

집행유예로 출소한 하우스 박사는 팀을 다시 소집하려 하지만 인력도 예산도 할당 받지 못한다. 한편 너무 쉽게 가진 것을 타인에게 내주려는 증상을 보이는 환자가 병원에 입원하게 되고 병명을 파악 하지 못해 치료에 어려움을 겪는다. 인력이 부족한 하우스는 감옥에서 만났던 아담스를 병원으로 부른다.

한 유명한 사업가가 모든 사물이 작게 보이는 증세를 겪고 병원을 찾아온다. 그는 현재 사업이 재정난에 빠져 중국으로의 회사 이전을 계획하고 있다. 한편 병원에서 입지가 약해진 하우스는 자신의 팀을 만들기 위해 돈 많은 사업가를 환자로 맞이하여 기부금에 주식 투자 등 돈을 벌 궁리를 한다.

좋은 시민으로 인정받는 밥 해리스는 남몰래 외도 중에 심장 마비로 쓰러지고 계속해서 자신의 잘못을 필요 이상으로 고백하는 증상에 시달린다. 아담스와 박의 멤버에 더하여 체이스와 타웁이 다시 하우스의 팀을 구성하게 되고, 하우스는 타웁의 두 아이를 친자 확인하자며 타웁의 신경을 건드린다.

어렸을 때 돌아가신 아버지의 뜻을 이어 광대가 되고 싶어 하는 벤이 병원에 입원한다. 여러 가지 진단을 하던 중 골수 이식을 하려 하지만 친척 중에서는 적절한 기증자를 찾을 수 없다. 그러자 벤의 어머니는 벤의 아버지가 살아 있지만 12년 동안 관계를 끊고 살아가고 있음을 밝힌다.

생일 파티 중 갑자기 쓰러진 14살짜리 여자아이가 입원한다. 급작스런 알레르기 반응이 증상인데 의사들도 원인을 못 찾고 있어 포먼이 하우스에게 맡기게 된다. 하우스는 몇 년 전 죽은 4살짜리 남자아이의 사인에 강한 관심을 보이기 시작하지만 포먼은 죽은 남자아이 사건을 다루지 못 하게 한다.

검사인 토미는 재판 중에 심장 마비를 느끼고 쓰러진다. 하우스 팀은 그의 증상이 미래에 대한 편집증 때문일 수 있다는 의문을 제기하고, 이 문제로 박 선생과 아담스 선생은 보이지 않는 신경전을 벌인다. 윌슨은 하우스의 집에 몰래 침입하여 하우스 박사의 편집증을 증명하고자 하지만, 결국 아무 것도 찾지 못한다.

알츠하이머 환자가 치료 도중 피를 토하며 쓰러진다. 잠시 타웁이 휴가를 내서 포먼이 그 자리를 대신하자 포먼을 겨냥한 하우스의 희한한 장난이 시작된다. 한편 윌슨은 10년 이상 남편과 성관계를 하지 않는 환자를 맡게 되고 이 환자의 증상을 의학적으로 밝히는 데 대해 하우스와 내기를 하게 된다.

하우스는 청문회 위원의 심문을 받는다. 정신 발작을 일으킨 환자가 체이스를 메스로 찌른 사건 때문이다. 청문회 위원인 코필드는 이 사건의 책임 소재를 밝히려고 한다. 화학 교사인 그 환자는 조깅 중에 쓰려졌는데, 제자가 장난으로 벌인 폭발 사건이 증상의 원인이라 보고 진단 중이었다.

부상에서 회복되어 병원으로 돌아온 체이스는 재활 치료를 받으며 진료를 계속하지만, 칼에 찔린 이유가 하우스 때문이라고 생각해 그를 피한다. 어깨 통증을 호소하는 예비 수녀님이 병원을 찾아오고, 사고 이후 정신적으로 힘들어 하던 체이스는 예비 수녀님과 대화를 나누면서 동질감을 느낀다.

부부 관계 강연을 하며 남자들에게 여자처럼 살라고 말하는 조는 강연 도중 갑자기 쓰러져 병원에 실려 오게 된다. 여러 가지 가능성을 추적해 보던 하우스는 조가 3년 전 음낭을 심하게 맞아 테스토스테론 수치가 낮아져 지난 3년간 남성성을 잃은 채 살았고 현재 모든 증상의 원인이 되었다는 것을 알아낸다.

하우스의 어머니가 병원에 찾아오자 하우스는 그저 피하기만 한다. 한편 시각장애자 윌은 약혼 반지를 산 후, 발작과 함께 쓰러진다. 쓰러진 윌을 돌보러 온 멜리사는 사실 전 여자 친구였다. 멜리사는 이걸 계기로 윌과 다시 화해한 줄 알지만 윌이 샀던 반지는 멜리사의 것이 아니라는 사실이 밝혀진다.

반역죄로 기소된 군인이 연행 도중 극심한 발작 증세를 보이며 병원으로 이송된다. 하우스와 팀원들은 감옥행을 피하기 위한 사기극이라고 생각했지만 연이어 나타나는 증상들과 고통을 호소하는 환자 앞에서 병의 해결을 위해 백방으로 노력한다. 하지만 환자는 자신의 신념을 지키기 위해 치료를 거부하기 시작한다.

자식을 갖고 싶어 하는 윌슨을 위해, 하우스는 아역 배우를 고용해 윌슨의 거짓 아들을 만들어 한바탕 쇼를 벌인다. 한편 하키에서 싸움꾼 역할을 맡고 있는 22세의 바비는 경기 도중 각혈을 하며 쓰러져 병원을 찾는다. 다양한 증상이 지속적으로 나타나면서, 하우스 팀은 병의 원인을 찾는 데 어려움을 겪는다.

하우스 박사 팀은 피눈물을 흘리는 환자 헨리를 맡게 된다. 헨리는 지난 사랑의 상처가 너무 큰 나머지 실리콘 인형을 자신의 애인이라고 소개하는 외로운 남자다. 팀원들은 처음에는 헨리를 변태 괴짜로 여기지만 이내 그를 통해 새로운 관계를 두려워하고 있는 자신의 모습을 깨닫는다.

한밤중에 악몽을 꾸고 호흡 곤란 증세를 보인 몽족의 한 소년이 응급실로 실려 온다. 하우스 팀의 계속되는 진단과 치료에도 나을 기미가 보이지 않고 소년의 할아버지는 악령의 소행이라며 치료는 소용없다고 한다. 한편 도미니카의 영주권 승인 사실을 숨겨 오다 들키게 돼 하우스는 크게 상심한다.

다양한 건강상의 문제를 보이는 6세 여아 에밀리가 병원에 들어오고 하우스 팀은 딸의 병세에 있어 전문의인 그 아이의 엄마와 함께 문제를 해결하게 된다. 한편 하우스는 휴가 기간 동안 자신의 집에서 윌슨의 암 치료를 한다. 윌슨은 과격한 치료가 서서히 죽어가는 것보다 낫다고 생각하며 위험을 무릅쓰는데...

암 재검을 사흘 앞둔 윌슨은 마음 가는 대로 살기로 결심하고 하우스에게 갑작스러운 자동차 여행을 제안한다. 한편 부검실에서 일하는 트라이버가 정신 이상을 일으켜 환자로 들어온다. 과거 체이스와 악연이 있던 트라이버는 하우스의 진단이 가장 믿을 수 있다며 다른 의사들의 진료를 거부한다.

10년 전 동생을 잃은 뒤 그 슬픔으로 동생의 환청을 듣고 있는 환자가 입원한다. 말기 암 진단을 받은 윌슨 때문에 마음이 혼란스러운 하우스는 환자의 진단에 무관심하고, 그런 그의 모습에 팀원들은 실망을 느낀다. 한편 남은 인생을 고통 속에서 보내지 않기 위해 치료를 포기한 탓에 윌슨은 하우스와 충돌하게 하게 된다.

어느 불타는 건물 안, 하우스가 깨어나 주위를 둘러본다. 옆에는 죽은 남자가 있다. 천공성 궤양을 앓던 헤로인 중독자로 하우스가 유독 관심을 보였던 환자다. 이 환자처럼 마약에 취해 자살을 시도하려는 하우스 앞에 예전 그의 삶에서 중요한 역할을 했던 인물들이 잠재의식에서 나타난다.