Au lendemain de leur nuit d’amour, House et Cuddy se font porter absents au travail et tentent d’analyser leur relation naissante. Wilson soupçonne House d’avoir replongé et fait le siège de son appartement. A l’hôpital, l’équipe tente de remettre sur pied le seul neurochirurgien de l’établissement pour éviter la fermeture des urgences et des soins intensifs.

Della Carr est une jeune adolescente et une championne de skateboard. Son frère Hugo a une maladie dégénérative et alors qu'elle participe à une démo de skate pour une collecte pour la recherche elle s'écroule terrassée. House et Cuddy ont leur première journée de boulot et Cuddy veut officialiser leur relation auprès du DRH avant que la nouvelle ne se répande par la bouche de House trop content de vendre la mèche. Autre problème, le brillant diagnosticien semble perdre son mordant et sa patronne a du mal à ne pas céder à tous ses caprices. D'erreur en fausses pistes, chacun retrouve ses marques en ayant conscience qu'il y a la vie à la maison et la vie au travail. Quant à Della, elle sera sauvée par son frère Hugo qui malgré sa maladie veut lui donner un demi poumon même si ce choix réduit son espérance de vie. Un choix que les parents n'avaient pas pu faire tant il s'avérait cruel et pour tout dire impossible.

Alice est l’auteur des aventures de Jack Cannon, adolescent détective, dont House est un lecteur assidu. Ne supportant plus les visions qui la perturbe, celle-ci compte bien laisser irrésolues certaines énigmes de son œuvre à laquelle elle met un point final avant de tenter de se suicider. Frustré, House fait son possible afin de pouvoir lire ce dernier opus enfermé dans un coffre. La fin ne le satisfaisant pas, il se fait fort de guérir Alice afin qu’elle puisse y donner la fin qui convient. Dans le même temps il se cherche des points communs avec Cuddy car il pense que c’est un préalable à l’établissement d’une relation qui dure.

Margaret est hospitalisée suite à des vomissements et des maux d'estomac. House arrive en salle de réunion et fait la connaissance du docteur Benedicte Kelly, recrutée par Chase. Il va lui mener une guerre humiliante pour contrer le choix de Chase. Sa relation à Cuddy s'intensifie et lorsqu'il lui présente Brandi, une masseuse qu'il a longtemps fréquentée auparavant, Cuddy se fâche et comprend que la force de leur histoire le perturbe. Pour se faire pardonner et amener Cuddy à fonctionner sur des pratiques similaires, il lui envoie un masseur tout aussi érotisant. Elle se fâche à nouveau et House lui rétorque qu'elle ne s'engage pas tant que ça non plus vu qu'elle ne l'a même pas présenté officiellement à sa fille. Le docteur Kelly mettra House sur la piste du diagnostic concluant à une Schizophrénie; les médicaments pour traiter la maladie ayant eu des effets secondaires violents sur la jeune femme.

Cuddy est retenue tard pour une réunion et demande à House de garder Rachel. Il s'y plie de mauvaise grâce et s'arrange pour requérir l'assistance de Wilson. La petite échappe 5 minutes à leur surveillance et les deux hommes pensent qu'elle a avalé une pièce de monnaie. Inquiétude, doute, panique, stratagèmes pour s'en assurer sans en parler à Cuddy. Le cas de la semaine c'est Abby, la quarantaine, qui a accouché d'une petite fille atteinte d'un cancer de la peau qu'elle lui a transmis in utero. La mère en phase terminale choisira de mettre sa vie en danger en reportant sa chimio pour traiter son bébé par transfusion directe de son sang. Taub propose au docteur Cheng de rejoindre l'équipe mais cette dernière tout d'abord ravie finit par refuser déçue par le manque de hardiesse de Taub face à House quand il s'agit de présenter sa candidature. Au final, la petite Rachel a bel et bien avalé une pièce.

House et son équipe tentent de soigner le directeur de campagne d’un candidat au sénat. Lassée des tergiversations de House, Cuddy lui impose une nouvelle collaboratrice, Sarah M. Masters, une jeune étudiant en médecine que House décrit comme « l’enfant naturel d’ Einstein et Mary Poppins ». Taub la prend immédiatement en grippe, ce qui intrigue beaucoup Chase et Foreman… House quant à lui, tente de guérir son patient VIP de l’hépatite C en lui inoculant l’hépatite A, il doit pour cela mentir à Cuddy. Qui doit-il sauver, son patient ou son couple ?

Une jeune fille plonge sur l'épave d'un négrier Hollandais du 18ème qui a été coulé à cause d'une épidémie à bord, remonte un bocal de verre et le brise. Elle se blesse et le contenu se répand sur ses mains. Elle présente tous les symptômes de la variole ou presque. Sa famille est vaccinée mais le père est hospitalisé à son tour. L'hôpital est déclaré sous quarantaine. L'équipe va enquêter sur les passagers du bateau vraisemblablement atteints de la variole et se pencher sur le livre de bord du capitaine pour essayer d'y trouver la solution de l'énigme. Pour House, ce n'est plus la variole et il va jusqu'à se mettre en danger pour confirmer sa thèse. Le père décède et certains symptômes prouveront que le père était fragile suite à un cancer des reins et a développé un rickettsialpox à cause de l'antivariolique. House peut sortir de la salle d'isolement mais Cuddy est en position de repli depuis qu'il lui a menti pour sauver un patient.

L’équipe soigne un homme qui se crucifie chaque année pour honorer un pacte avec Dieu suite à la guérison de sa fille atteinte d’un cancer. House est pour le moins sceptique devant une telle ferveur religieuse… Cuddy n’a toujours pas pardonné son mensonge à House et le boude en attendant qu’il lui fasse des excuses, chose à laquelle il répugne, tandis que Wilson se prépare à demander sa main à Sam à l’occasion d’un mariage où tout l’hôpital est convié. Taub soupçonne sa femme de le tromper. En fait, elle s’est liée d’amitié sur le Net avec un homme qui souffre comme elle d’avoir un conjoint infidèle. Pour éviter d’avoir à lui présenter des excuses, House tend des pièges à Cuddy pour la prendre elle aussi en flagrant délit de mensonge, conformément à son célèbre adage : « Tout le monde ment »…. Au final , c’est lui qui ment une fois de plus en lui présentant des excuses peu sincères, tandis que Sam décline la demande de Wilson coupable de douter d’elle.

Le patient du jour s'appelle Jack, c'est aussi le héros du jour. Il a sauvé une femme épileptique qui est tombée sur les voies du métro. Sauf qu'il a perdu connaissance et se retrouve dans le service de House qui conteste cet acte d'héroïsme. Pour House c'est le symptôme d'une pathologie. Pas d'acte désintéressé chez l'homme. Jack est musicien souvent loin de chez lui. Après avoir soupçonné l'empoisonnement toxique, une liaison avec la victime qui le ferait souffrir de maux similaires... c'est finalement la thèse de la varicelle transmise par Daisy sa fille porteuse saine qui est validée. Pour House le véritable héroïsme, c'est celui de la vie familiale et il s'en rend compte, lui qui renâcle à aller à l'anniversaire de Cuddy où il doit revoir Arlène, la mère de Cuddy, une personnalité aussi cassante que lui. Il finit par la sédater en plein dîner pour la faire taire et avoir la paix.

House et son équipe soignent un ancien marine, instructeur dans un centre disciplinaire pour jeunes délinquants. Un des jeunes se retrouve assez vite hospitalisé avec les mêmes symptômes. Après avoir longuement cherché un éventuel point commun entre les deux patients, House découvre qu’il s’agit en fait du père et du fils. Chase est victime d’un canular : une photo retouchée de lui ne le montrant pas du tout à son avantage est publiée sur le net. Il semblerait que l’une des filles rencontrées au cours de la soirée de mariage quelques semaines plus tôt ait décidé de se venger de lui pour un motif obscur. House fait subir à Rachel un véritable dressage pour l’aider à intégrer l’école maternelle très sélective que Cuddy a choisi pour elle. Rachel se révèle au final beaucoup plus intelligente que ne le supposait House.

Arlène a un problème cardiaque et se retrouve dans le service de House. Les deux monstres s'affrontent et House considérant Arlène comme une hypocondriaque est viré par celle-ci. Le Dr Kaufman prend la relève avec House en sous-marin, que Cuddy finit aussi par virer. Il passe outre aux décisions de Cuddy. Masters averti Cuddy et Kaufman de l'intention de House de remplacer le traitement d'Arlène. House sentant venir les choses, l'avait menacée de la faire renvoyer de l'école de médecine si elle ouvrait la bouche. Bluffé, il ne la vire pas pour autant estimant qu'elle est son garde-fou vis à vis de Cuddy. Cuddy, poussée par House qui ne supporte pas que personne ne soit direct et franc avec Arlène, affrontera sa mère alors qu'elle veut quitter l'hôpital. Elles auront sans doute pour la première fois un échange sincère et intime. Concernant l'énigme médicale, c'est sa prothèse de hanche usagée qui lui a crée une intoxication au cobalt.

Nadia est serveuse dans un restaurant et se rappelle qui a pris quoi et quand; elle se souvient de tout. Elle s'écroule et convulse pendant son service. Effectivement elle souffre d'hypermnésie. Elle dit avoir une vision objective des faits mais au final ne veut voir que les mauvaises choses. House comprends que cette particularité est aussi chez elle le symptôme d'un syndrome de Mac Léod. House ne supporte pas que Wilson soit seul, n'oublie pas Sam et encore moins qu'il ait pris chez lui un chat diabétique. Craignant de le voir prendre le chemin du « vieux garçonnisme », il l'emmène se changer la tête dans un bar très animé et pourvu en belles filles mais Wilson n'est pas près. House lui donne 10 jours pour se ressaisir. Foreman coache Taub pour son examen de re-certification et l'héberge chez lui en attendant qu'il trouve où se loger.

Dans une école, House attend sur un banc avec deux jeunes élèves, un garçon et une fille, d’être reçu par madame le Principal. Chacun raconte son histoire et les raisons de sa présence sur ce banc. Les deux jeunes présentent de troublantes similitudes avec le couple House/Cuddy, mais le garçon semble finalement plus mûr que House puisqu’il a compris que quand on est amoureux, il ne faut pas jouer au chat et à la souris… Il s’avère que si House est là, c’est parce qu’il a accepté de participer à la journée des métiers (très indirectement pour se rabibocher avec Cuddy qui lui reproche son égoïsme) mais s’est présenté sous une fausse identité suite à un accrochage en voiture avec l’un des participants.

Bert bientôt quarante ans, un ancien promoteur immobilier s'est retrouvé en faillite à cause de la crise financière. Il s'est recyclé dans le nettoyage industriel et autres activités de lessivage mais cache à sa femme ce changement brutal de statut. Alors qu'il est restaurant avec elle, il s'effondre en détresse respiratoire au début du repas après avoir nettoyé une scène de crime dans un appartement souillé de sang. Foreman et Taub se réconcilient après quelques tensions. Masters reproche à Chase ses relations amoureuses inconséquentes. Cuddy s'apprête à recevoir une récompense au cours d'un dîner de gala auquel elle compte bien voir House se présenter. Ira-t-il? Wilson tente de le convaincre de ne pas gâcher l'événement avec ses farces habituelles mais House n'ira pas.

On craint que Cuddy n’ait un cancer incurable au rein. En attendant les résultats définitifs des examens, House, paniqué, fuit, pendant que Cuddy attend vainement son soutien. L’un et l’autres se rêvent dans des films allant du western à la comédie musicale. Pendant ce temps, l’équipe tente de soigner un adolescent perturbé et potentiellement violent qui se filme en vidéo en train de faire sauter des bombes artisanales. Taub se sent proche de lui et tente de l’aider à surmonter ses problèmes existentiels. Cuddy ne souffre finalement que d’une tumeur bénigne et tout rentrerait dans l’ordre si elle ne découvrait pas que House a de nouveau succombé à ses démons et repris de la vicodin pour surmonter son angoisse. Lui reprochant son refus de souffrir et donc son incapacité à aimer, elle le quitte.

House est parti vivre à l'hôtel pour gérer sa rupture avec Cuddy, Il a vidé son compte en banque et s'offre champagne et nanas à gogo pour passer le cap. Masters craque pour le patient; un jeune cowboy champion de rodéo sur taureau, victime de micro crises d'épilepsie qui se prête avec docilité à toutes les explorations médicales de l'équipe. Wilson est inquiet, d'autant plus inquiet quand il voit un soir, son ami sauter du balcon de l'hôtel et atterrir dans la piscine.

Brian est le faux patient qui cache le vrai. Il vit avec une femme qui souffre d'un TOC, un syndrome d'amassage compulsif. Leur maison est un dépotoir. Une collection d'objets du passé, en décomposition ou pas. Taub sort avec Ruby, qu'il annule pour retrouver sa femme sur le sofa de Foreman qui est de plus en plus exaspéré par l'attitude de son coloc. Quant à House, il accueille Numéro Treize à sa sortie de prison. En cachette de l'équipe, il l'emmène pendant 3 jours à un championnat de lance-patate pour la cuisiner et savoir pourquoi elle a plongé. Il creuse la question et la pousse à révéler ce qui s'est passé. Elle a euthanasié son frère au stade final d'une chorée de Huntington. Elle réintègre l'équipe.

Masters doit quitter l’équipe de House pour faire son internat. House, désireux de la garder, lui propose d’être interne dans son service. Elle accepte, mais ne peut se résoudre à enfreindre les règles comme il le lui demande. Elle part donc en chirurgie tout en continuant malgré tout à travailler sur le cas qui occupe House : une très jeune navigatrice qui doit bientôt partir faire le tour du monde en solitaire. Masters finit par diagnostiquer un cancer qui nécessite de toute urgence une amputation du bras. La jeune fille refusant catégoriquement de renoncer à sa course, Masters lui provoque un accident cardiaque au cours duquel les parents signent l’autorisation d’amputer. A son réveil, la jeune fille est très en colère, mais Masters lui a sauvé la vie. Masters a donc enfin réussi à enfreindre les règles mais en garde un goût amer. Elle décide de quitter définitivement le service des diagnostics.

Cyrus Harris, réparateur en électroménager a gagné 42 millions de dollars à la loterie et investit son argent et son temps dans la recherche de Jennifer Williams, une femme rencontrée il y a une vingtaine d'années avec qui il a eu une brève romance. Il sillonne la région avec son cousin Phil, son compagnon des mauvais jours et s'écroule devant la maison d'une des cibles possibles. Al'hôpital, il reçoit très vite la visite d'une Jennifer Williams. Numéro Treize se méfie de cette femme et prétend que si cet homme avait une vie médiocre avant , l'argent n'y changera rien. Une suite aléatoire de chiffres gagnants ne métamorphose pas une vie médiocre. Quand on est misérable on reste misérable parce que notre capacité au bonheur est inscrite dans nos gènes. Cette pensée philosophique suscite de vives discussions entre elle et House qui ne manque pas de pointer la faible espérance de vie de Numéro Treize pour tenir un discours aussi désenchanté; La visiteuse s'avèrera être une imposture.

House se désintéresse totalement de la patiente qu’accueille son service : une jeune scientifique spécialiste des bombes, victime de convulsions et d’hémorragies. Il préfère s’occuper d’un jeune boxeur qui vient de perdre un match, et qu’il avait donné gagnant dans un pari avec Wilson. Incapable d’accepter la défaite du champion et donc la sienne, il croit d’abord que le match était truqué, puis se convainc que le jeune homme est atteint d’une pathologie qu’il se fait fort de découvrir. Souffrant de plus en plus de sa jambe, il se pique avec un médicament expérimental, volé dans un labo, qui donne d’excellents résultats sur les rats. La patiente est sauvée in extremis : elle était empoisonnée par un petit ami jaloux. Le boxeur souffrait bien d’un problème médical qui va malheureusement l’empêcher de remonter sur un ring. Et les rats du labo sont retrouvés morts…

Une femme frappe à la porte de Numéro Treize. Elle saigne au côté droit et demande de l'aide. C'est Darrien, l'ex- codétenue de Numéro Treize. Elle refuse de se faire hospitaliser de peur de retourner en prison. Suite à une descente de flics dans une planque de dealers elle a été poignardée par son compagnon dans le but de retarder l'avancée de la police. Chase venue l'aider sur place l'oblige par la force à l'emmener à l'hôpital. House apprend que les rats ayant participé à l'essai clinique du produit expérimental qu'il s'est inoculé sont tous morts. Un scanner confirme qu'il a 3 tumeurs dans la cuisse. Il décide de s'opérer lui-même chez lui. Echec. En désespoir de cause il appelle Cuddy qui l'emmène à l'hôpital. Ruby est enceinte de Taub qui décide après avoir failli mourir cette même nuit de garder l'enfant. Darrien a une hépatite C et un parasite suite au coup de couteau près du foie s'est répandu dans son organisme.

Depuis son lit du service des soins intensifs, House soigne une grande artiste hospitalisée suite à un malaise cardiaque survenu au cours d’une de ses performances. Comme House, Afsoun Hamidi est une estropiée de la vie et semble avoir placé l’intellect au centre de tout. Il s’avère qu’elle veut en fait faire de son séjour dans le service des diagnostics une nouvelle performance, puisqu’elle a demandé à son assistant et ancien amant de tout filmer de A à Z. Inquiets pour lui, Cuddy et Wilson tentent tour à tour de faire parler House. Sans succès. Placée devant le choix de l’amour ou de l’intellect, Afsoun choisit l’amour, au grand désarroi de House. Après avoir entrevu Cuddy chez elle avec un autre homme, il fonce dans sa maison en voiture puis disparaît. On le retrouve souriant au bord d’une plage exotique…