House和Cuddy请了一天假来讨论他们的新关系，与此同时他的团队正尝试治愈医院员工中唯一的神经外科医生(George Wyner)，确保他能够正常执行手术。否则的话，医院必须关闭它的ER和ICU。在这个病例的治疗过程中，13准备离开。

House的团队治疗了一个在比赛过程中突然发病的少年滑板运动员，并且她的家人必须做出一个几乎不可能的决定。同时，House向他的团队成员透露了他和Cuddy不一般的关系，但是他们都对House能否将事业和生活分开表示担忧。

著名儿童书作家Alice准备自杀时突然发病，House和他的团队不得不一面评估她的精神状态，一面替她检查身体。House对Alice的病情毫无头绪，但他是Alice的忠实书迷，他认为解开Alice心锁的钥匙就藏在她最近撰写的小说中。与此同时，House、Cuddy、Wilson和Sam来了一次双重约会。House和Cuddy感触颇多：要想把这段爱情保持下去，他们双方或许都得做出让步。

一个叫Margaret McPherson的病人因剧烈的疼痛和难以控制的呕吐而被送进医院紧急抢救。House和他的团队在替她治病的时候，竟意外地发现了她的「身份秘密」。在各种治疗方法均不见起色的情况下，House等人开始查找Margaret的家族病史以及她过去的经历。与此同时，House对Chase带来的新人十分冷淡，而House的「私人按摩师」的到来也令House和Cuddy不得不面对他们之间的新问题。

一个新生儿突发呼吸困难、肝功能衰竭等奇怪症状，House和他的医疗小组决定从孩子的母亲Abbey身上寻找原因。Abbey的一个决定可能同时影响到孩子和她自己的健康。与此同时，House迫于Cuddy的压力，不得不同意让Foreman和Taub雇用一名女医生顶替临时离开的「13」。Cuddy让House替她照看女儿，这让从没当过父亲的House和Wilson都犯了难。

选举季到了，选战如火如荼。新泽西某参议员的竞选经理在工作中突发急性肝功能衰竭症，伴随临时性的瘫痪。Cuddy命令House选择一位女医生临时顶替13的位置。当House不愿服从时，Cuddy自作主张，让三年级医科学生Martha Masters（Amber Tamblyn）加盟House的团队。House认为Martha既无经验，也无主见，可能会妨碍他的团队，但迫于Cuddy的压力暂时留下她。House为了治愈病人，不得不做出一个艰难的决定－－而这个决定可能危及他和Cuddy刚刚建立起来的感情。

少女在海中潜水发现了一个有200年历史的药罐。当药罐在她的掌心里碎裂之后，她开始产生类似天花的奇怪病症。House和他的团队刚刚接手这个病人，来自疾控中心的Dave Broda医生便下令封锁整座医院，并终止了House的治疗权。Masters（Amber Tamblyn扮演）怀疑Broda的动机不纯，并坚信病人所患的不是天花，而是另一种疾病。少女的父亲很快出现了相同症状，House被迫作出一个可能令自己丧命的大胆决定。与此同时，Wilson和Sam合作安抚一个正在接受化疗的六岁男孩。

「耶稣受难记」再次上演。一个叫Ramon Silva的病人效仿耶su受难的模样折磨自己，被送进了医院，但他拒绝接受医学治疗。House等人调查后发现，他曾向上帝发誓：只要能治好患癌症的女儿，他愿意祭献自己。他的女儿奇迹般康复，他决定履行誓言。为了挽救Silva的生命，House等人不得不深入他的内心世界去了解他虔诚的宗教信仰。与此同时，Taub质疑妻子Rachel与一个同伴（互助小组的同学）关系不纯；House的某位同事举行婚礼，所有人都到场祝贺；Wilson和Sam的关系出现意想不到的波折。

一个男人挺身救下一个掉进地铁轨道的陌生人，自己却毫发无损。正当人们为这神奇的一幕而鼓掌庆贺时，舍己救人的男人突然晕倒在地。House和他的团队担负起救治这位「英雄」的责任。全城的老百姓都很关注「英雄」的病情，然而House等人却从他的症状中发现了许多疑点。与此同时，House为了不与性格顽固的「准丈母娘」Arlene（Candice Bergen）见面而竭力躲避Cuddy的生日晚餐。Taub以「宣传大使」的身份为医院拍摄的广告照片引起了某人的注意，这大大出乎Taub的预料。正当Taub与妻子的关系有所缓和时，Masters（Amber Tamblyn）却以一个局外人的观点提醒他：该为他摇摇欲坠的婚姻做点什么了。

某少管所训练营中的教官和一名少年相继突发怪病，出现相似症状。House和他的团队接诊该病例后，无法确定真正的病因。Masters和House很快发现发病少年和教官有着特殊的「联系」。与此同时，Chase邂逅三个女人，其中一人将他的下流照片贴到社交网站上。Chase发誓要查出让他蒙羞的这个女人。Cuddy想让Rachel进入一家有名的幼儿园，但又担心她不够条件。为了讨好Cuddy，House私底下对Rachel进行秘密培训。

一名记忆力极好的女服务员总是出现暂时性麻痹症状。她的姐姐到医院去探望她，结果令她更为紧张，健康状况也急剧恶化。她的记性太好，总是对姐姐怀有强烈敌意。要想让病人配合治疗，House和他的团队必须首先修补这对姐妹的关系－－但Masters发现这件事远比给病人治病要困难。与此同时，Foreman帮助Taub准备考试。House决定帮助Wilson再找一个女人，但却发现Wilson身边已经有了一个「秘密同伴」。

House参加某学校的「就业指导日」活动，他绘声绘色的描述引起了一些学生的兴趣，但是却违反了学校的纪律。校长要House到他的办公室去见他。House在校长办公室外遇到了两个五年级学生，当他们听说House的「感情烦恼」之后，立即决定帮助他－－他们「一针见血」地指出，自私、搞怪和不说真话可能是拦在House和Cuddy之间的最大障碍。两个小朋友：House先生，您想得到Cuddy的心吗？去和她好好谈谈！

一名普通的清洁工人，浑身上下长出可怕的疹子。House和他的团队在为病人诊治的过程中发现，此人对妻子不诚实：他一直骗妻子说自己还在做利润可观的房地产生意，而事实上他早就破产了。与此同时，Cuddy获得一项殊荣并被邀请参加慈善晚会。Cuddy想让House陪她一起去，House会在宴会上如何搅局？Chase和Masters给彼此上了一堂关于「公与私如何有机结合在一起」的「课程」。

Cuddy不得不重新评估自己生活中的轻重缓急，紧张的情绪也随之而来。House对Cuddy的幸福表示关注，但这同时也让他感觉不安。与此同时，House和他的团队接诊一名患奇怪病症的少年，他的身体上有可疑的疤痕。Taub试图在病人的档案中寻找答案，他很快发现了一段令人震惊的家庭录像。Cuddy仍然相信House在她最需要的时候会出现在她身边。恍惚之间，Cuddy做了一连串怪梦，梦境似乎昭示了她和House的未来。Mia Michaels将为其中一个「音乐梦境」献舞。

一位年轻的职业斗牛冠军在斗牛场上不慎受伤，被人送到医院急救。House的团队经过多次检验，均不能确诊他的病因，只好向正在处理「私人事务」的House求助。斗牛士的情况持续恶化，一些旧的症状突然消失而新的症状不断出现。House的团队决定孤注一掷，对其实施心内直视手术。与此同时，Masters对斗牛士产生了爱慕之情，这让Taub颇为惊讶。

有人发现一个无家可归的年轻人躺在公园里，身上有可怕的疤痕，胸口有烧伤的痕迹，而且嗅觉已经失灵。House和他的团队接诊这名病人后，发现他曾经是个瘾君子。他们决定从病人的个人记录和家庭历史中寻找造成他今天这副模样的真实原因。与此同时，Cuddy向Wilson倾诉心中的郁闷，称她为主动结束她和House之间的关系而感觉不安。

监狱门口House迎接着「13」出狱，然而House真正感兴趣的是「13」入狱的原因。但「13」始终守口如瓶。House带「13」参加一年一度的土豆枪大赛，他们与一个远比House年轻、自负的强势对手展开激烈竞争。与此同时，House的医疗团队正在紧急抢救一名患急性呼吸疾病的理科教师。当他们实在没有头绪时，只好去患者家中寻找线索。他们发现患者有收藏癖好。另一方面，Taub开始寻找新的爱情。

Masters作为医科学生的实习期就要结束了，她犹豫是否要正式加入House的医疗团队。与此同时，一位正准备驾驶帆船环游世界的16岁少女突然虚脱，被人送进医院急救。尽管面临改变人生轨迹的医学诊断结论，但这位少女的家人仍坚持让她重返大海，完成这史无前例的「航海创举」。出乎所有人的意料，Masters对这位患者的治疗做了一个极其大胆的决定……另一方面，「13」正式重返House的团队。

获得巨额彩票大奖的Cyrus Harry试图寻回失散已久的爱人，但却因局部麻痹症被人送进医院急救。当House等人对Cyrus进行诊断时，Cuddy的母亲宣称自己要控告医院违反规定及失职，令House和Cuddy面临失去医生执照的危险。Chase和Foreman打赌，称他有多种方法来难倒对方。

House和Wilson为一场拳击比赛而打赌，然而比赛结果让House完全不认同。House竟然跑去向输掉比赛的拳击手询问内幕消息，没想到却救了这名拳击手。研究炸弹的“白富美”出现一系列受辐射的症状，“小鸭子”们能找到病因吗？

「13」的朋友突然来到她的公寓，声称她需要紧急医疗救助。「13」发现她再次滥用毒品，于是承诺不会带她去医院，不会让警察找到她。「13」不知道该如何是好，唯有求助于Chase。与此同时，House不得不再次躺上病床，而Taub得知了令人吃惊的消息。

行为艺术家在表演时突然晕倒，她所有的症状好像是经过精心设计。House和Cuddy的关系也非常微妙，冲突之下House竟然毁了Cuddy的家庭宴会还有她的房子。