De dag nadat House een patiënt verloor, komt hij niet opdagen op het werk. Wilson maakt zich zorgen en gaat hem thuis opzoeken. Ondertussen genieten House en Cuddy van elkaars gezelschap en tasten ze de mogelijkheden van een relatie tussen hen beiden af. Zijn hun gevoelens voor elkaar sterk genoeg om House zijn stemmingswisselingen te overwinnen?

Een 14-jarig meisje stort in tijdens een skateboardwedstrijd. Wanneer haar lichaam enige tijd later een donorlong afstoot, komen haar ouders voor een moeilijke beslissing te staan. Ondertussen vertelt House aan zijn team dat hij een relatie heeft met Cuddy.

Een schrijfster van populaire kinderboeken krijgt een beroerte net voor ze zelfmoord wil plegen. House en zijn team proberen haar te overtuigen om zich te laten behandelen en opnieuw voor het leven te kiezen, maar de dingen zijn niet wat ze lijken. Ondertussen gaan House en Cuddy op double date met Wilson en zijn vriendin.

House en zijn team behandelen een vrouw die voortdurend moet overgeven. Ze blijkt niet eerlijk te zijn over haar identiteit. House wordt bezocht door zijn vroegere masseuse, die hem ook andere diensten verleende. Hierdoor worden House en Cuddy gedwongen hun relatie onder de loep te nemen.

Een baby kampt met ademhalingsproblemen. De artsen storten zich op de medische geschiedenis van de moeder. Zij komt voor een moeilijke beslissing te staan. House daagt Foreman en Taub uit een vrouwelijke vervanger te vinden voor Thirteen. Cuddy moet overwerken en House en Wilson gaan babysitten.

House werft op aandringen van Cuddy de hoogbegaafde geneeskundestudente Martha M. Masters aan. Hij legt haar meteen op de rooster en probeert haar de morele waarden die ze op school mee kreeg uit het hoofd te praten. Ondertussen doet Martha haar best om mee te draaien met het team terwijl er een diagnose moet gesteld worden over een politieke campagnemanager die op mysterieuze wijze met leverproblemen en tijdelijke verlamming te kampen krijgt.

Nadat een tiener tijdens een duikvakantie een 200 jaar oude medicijnfles in handen krijgt, wordt ze naar het ziekenhuis overgebracht met symptomen die wijzen op een pokkenbesmetting. House moet tijdens haar behandeling een moeilijke beslissing nemen die zijn eigen leven in gevaar brengt. Ondertussen ontfermen Wilson en Sam zich over een jonge kankerpatiënt.

Een man wordt in het ziekenhuis binnengebracht nadat hij zich zoals Jezus liet kruisigen. Cuddy heeft House nog steeds niet vergeven voor zijn leugen en ze wil dat hij meegaat naar het huwelijk van een collega. Op het huwelijk neemt Wilsons relatie met Sam een onverwachte wending. Ook Taub worstelt met huwelijksperikelen: hij verdenkt zijn vrouw ervan vreemd te gaan.

Nadat een schijnbaar gezonde man een vrouw redt die op de sporen valt in een metrostation, stort hij in elkaar. Hij wordt opgenomen in het ziekenhuis, waar hij nog enkele aanvallen krijgt. Dr. House en zijn team gaan op zoek naar de oorzaak van de aanvallen. House probeert een etentje met Cuddy en haar eigenzinnige moeder te vermijden.

Wanneer Cuddy's moeder Arlene wordt opgenomen in het Princeton-Plainsboro ziekenhuis, wil ze niet dat House haar behandelt. Maar House en zijn team doen dit stiekem wel op vraag van Cuddy en ontdekken enkele geheimen die Arlene en haar andere dochter voor Cuddy verborgen hielden. De onethische aanpak van deze zaak houdt Masters meer bezig dan gewoonlijk. Ondertussen neemt Taub een halftijdse baan aan als medisch adviseur bij Rachels broer, een advocaat.

Een serveerster met een uitmuntend geheugen stuikt op het werk in elkaar door verlamming. In het ziekenhuis wordt haar revalidatie bemoeilijkt door de jarenlange wrok die ze voor haar oudere zus koestert. Ook Taub wordt op de proef gesteld, wanneer Foreman hem helpt tijdens de voorbereidingen van een medisch examen. Ondertussen ontdekt House Wilson's geheime compagnon, wanneer hij zijn vriend weer op de datingmarkt wil helpen...

Gregory House wordt gevraagd om te spreken tijdens de carrièredag op de lokale school. Nadat hij de leerlingen uit het vijfde leerjaar geschokt heeft met zijn expliciete medische verhalen, wordt hij ontboden op het bureau van de schooldirecteur. Twee leerlingen bieden House gratis relatieadvies aan.

Een patiënt wordt binnengebracht in Princeton Plainsboro nadat hij op zijn werk werd blootgesteld aan chemische producten. Terwijl ze de man behandelen, ontdekken House en zijn team dat de vrouw van de man nog steeds denkt dat haar echtgenoot een lucratief vastgoedkantoor leidt. Ondertussen leren Chase en Masters elkaar een lesje over relaties. Cuddy krijgt een award en wil dat House haar steunt tijdens de ceremonie. House wordt echter aan het denken gezet door zijn patiënt en hij vreest dat zijn emoties hem afleiden van zijn werk waardoor zijn vermogen om de juiste diagnose te stellen aangetast wordt.

Cuddy krijgt ontnuchterend nieuws te horen waardoor ze een evaluatie maakt van de prioriteiten in haar leven. Tijdens een reeks van dromen krijgt ze flashes te zien van haar relatie met House. Terwijl House zich concentreert op het welzijn van Cuddy, onderzoekt zijn team een tiener die steeds ergere symptomen vertoont. De littekens op zijn lichaam lijken er op te wijzen dat de jongen niet enkel met fysieke problemen te kampen heeft. Wanneer Taub zich toespitst op het privéleven van de tiener doet hij een schokkende ontdekking.

Het team behandelt een professionele stierentemmer die aangevallen werd door een stier. Ze trachten de oorzaak te achterhalen van de symptomen van de patiënt en zijn aanvallen. Het team kan hiervoor enkel op afstand rekenen op Dr. House, hij is immers volop bezig met een andere zaak. Ondertussen valt Masters voor de charmes van de patiënt en vragen Wilson en Cuddy zich af of House zijn professioneel oordeel laat afhangen van de breuk met Cuddy.

Een jonge dakloze man met een drugsverleden wordt zwaar toegetakeld teruggevonden in het park. De vreselijke littekens en brandwonden op zijn lichaam maken het werk van House en zijn team er niet makkelijker op. Bovendien weigert de man zijn ware identiteit te onthullen. Ondertussen neemt Cuddy Wilson in vertrouwen en vertelt ze hem dat ze spijt heeft van haar relatiebreuk met House, die op zijn beurt een prostituee wil helpen om een verblijfsvergunning te bemachtigen.

House ontdekt dat Thirteen het voorbije halfjaar heeft doorgebracht in de gevangenis en hij wil koste wat het kost weten voor welke misdaad ze schuldig werd bevonden. Ondertussen krijgt het team te maken met een leraar die bloed ophoest. Wanneer ze het huis van de man doorzoeken, doen ze enkele schokkende ontdekkingen.

Masters komt voor een moeilijke keuze te staan tijdens haar laatste dagen als student. Moet ze haar droom volgen en chirurg worden of moet ze ingaan op het exclusieve voorstel van House om zijn medische team definitief te versterken? Ondertussen onderzoekt het team de toestand van een 16-jarig meisje dat enkele dagen vooraleer ze de wereld zou rondzeilen in elkaar is gestuikt. Hoewel haar familie er op aandringt dat het meisje zo snel mogelijk te water kan gaan, neemt Masters een kordate beslissing.

House en zijn team gaan de uitdaging aan om een lottomiljonair die lijdt aan verschillende types van kanker te behandelen. House vraagt zich af of het de nieuwe decadente levensstijl van de man is die zijn ziekte heeft veroorzaakt. Ondertussen dreigt Cuddy's moeder Arlene om het ziekenhuis te vervolgen. Foreman en Chase bekvechten met elkaar.

House gaat een weddenschap aan met Wilson over een boksmatch. Wanneer de dokter de weddenschap verliest, krijgt hij van Wilson een dag de tijd om zijn schuld af te lossen. House raakt ervan overtuigd dat de bokser aan een aandoening lijdt die hem de zege heeft gekost. Terwijl House op zoek gaat naar bewijzen, probeert het team een bomdeskundige er terug bovenop te krijgen. House experimenteert met een nieuwe medicijn.

House ontdekt dat het experimentele medicijn dat hij gebruikt heeft fatale tumors kan veroorzaken. Thirteen krijgt bezoek van Darrien, een vriendin uit de gevangenis, die medische verzorging nodig heeft nadat ze werd neergestoken. Thirteen ziet zich genoodzaakt om de hulp van Chase in te roepen. Taub krijgt onverwacht nieuws te horen.

De bekende artieste Afsoun Hamidi wordt opgenomen in het ziekenhuis. Het team ontdekt dat de vrouw bezig is met een documentaire en dat heel wat van haar symptomen verzonnen zijn. Terwijl House de afweging maakt of een behandeling nodig is, komt hij in een situatie terecht die zijn relatie met Cuddy en Wilson definitief zou kunnen veranderen.