Akcja piątej serii rozpoczyna się 5 miesięcy po śmierci Amber. Wilson rezygnuje z pracy, ponieważ to wydarzenie ma wpływ nie tylko na pracę, ale również na przyjaźń z House’em. House zaś zastanawia się, czy odpowiada za nie. Lou jest asystentką znanej feministki. Podczas ważnego spotkania, doznaje halucynacji – widzi mrówki chodzące po jej ciele. Jej stan się pogarsza – serce bije wolno, pojawiają się też objawy neurologiczne. House odrzuca czynniki psychiatryczne. Trzynastka zmaga się z diagnozą o chorobie Hunningtona i z chęcią angażuje się w diagnozę Lou. Zespół robi pacjentce test ciążowy, którego wynik jest pozytywny. Okazuje się, że pacjentka ma ciążę pozamaciczną. Chase przeprowadza aborcję. Wilson mówi House’owi, że musi przerwać z nim przyjaźń, gdyż nie wie, czy jest ona dla niego dobra.

Biorcy narządów od tego samego dawcy – m.in. nauczyciel muzyki, zawodnik MMA i tenisista, umierają nagle na różne choroby, niezwiązane z odrzuceniem przeszczepu. Ekipa House’a próbuje ocalić pozostałą przy życiu Apple, która także ma narządy od tamtego dawcy. Śledzą także stan starszego człowieka, który umiera, po przeszczepie. By odkryć zagadkę, przeprowadzają sekcje zwłok. Tymczasem Gregory wynajmuje za pieniądze szpitala prywatnego detektywa – Lucasa (oficjalnie do reperacji ekspresu do kawy), który ma za zadanie szpiegować Wilsona i zespół House’a. Dowiaduje się, że Wilson znalazł nową pracę i że Cameron oraz Cuddy odwiedzały go. Lucas próbuje zaprzyjaźnić się ze swoim zleceniodawcą. Ten proponuje mu kontrakt.

Pewien malarz zaczyna malować coraz bardziej zniekształcone obrazy, ze względu na nierozpoznaną chorobę. Staje się pacjentem Princenton-Plainsboro, choć twierdzi, że jego stan ulega poprawie. House podejrzewa, że pacjent ukrywa zażywanie narkotyków. Później malarz przyznaje się, że testuje trzy różne leki, co ukrywał przed swoją dziewczyną. Tymczasem Gregory nadal korzysta z usług detektywa Lucasa, by dowiedzieć się więcej o finansach i życiu swoich podwładnych oraz Cuddy.

25-letnia adoptowana przez Amerykanów Chinka jedzie do ojczystego kraju aby odnaleźć swoich biologicznych rodziców, ci jednak odrzucają ją, twierdząc, że nigdy nie mieli córki. Kiedy podnosi posążek Buddy podczas modlitwy, doznaje zapaści i zaczyna wymiotować krwią. Trafia do szpitala Princenton-Plainsboro, gdzie wstępną diagnozą jest SARS, jednak okazuje się, że nie jest to ta choroba i stan pacjentki się pogarsza. Tymczasem do House’a dociera informacja o śmierci jego ojca, gdyż podejrzewa, iż nie jest on jego biologicznym rodzicem. Przyjaciele postanawiają go uśpić i wsadzić do samochodu Wilsona. Kiedy Gregory się budzi, próbuje za wszelką cenę nie dotrzeć na pogrzeb ojca, z czego wynika szereg kłopotliwych sytuacji. Mimo tego przyjaciel dowozi go do zakładu pogrzebowego, gdzie House zostaje poproszony o wygłoszenie mowy. Wówczas wyrywa ukradkiem włos z ucha ojca.

Trzynastka bierze przypadek kobiety, z którą spędziła noc przed przewiezieniem do Princeton-Plainsboro. House i zespół skupia się na jej przypadku, korzystając z okazji, by zbadać życie osobiste Trzynastki. Pacjentka wyznaje Trzynastce, że przespała się z nią tylko po to, aby dotrzeć do House'a. Tymczasem, Lucas kontynuuje śledzenie Wilsona.

Pod oko House’a i jego zespołu trafia samotny ojciec, który cierpi na kłopoty z pamięcią, narkolepsję i lunatyzm. Podczas jego diagnozy okazuje się, że nieświadomie brał kokainę. Taub z Trzynastką trafiają do dilera i zakupują narkotyk, po czym badają go, jednak okazuje się, że w próbce nie ma żadnych domieszek poza mlekiem w proszku. Wkrótce mężczyzna zaczyna krwawić z gruczołów potowych. House zauważa, że córka pacjenta cierpi na tę samą przypadłość, co ojciec. Okazuje się, że jest to rodzinna gorączka śródziemnomorska. Cuddy zamierza poznać Beccę – kobietę, która ma urodzić dla niej córkę. Gregory uważa, że szefowa rozmyśli się i zakłada się z zespołem o czas, w który Cuddy zrezygnuje z adopcji. Podczas spotkania Lisa zauważa, że ciężarna ma wysypkę na rękach i zabiera ją do szpitala. Tam stwierdzone zostają kłopoty z płodem, jednak kobieta rodzi dziecko, które dostaje 9 punktów w skali Apgar. Po porodzie Becca stwierdza, że nie powinna oddać córki w adopcję.

Mężczyzna z agorafobią zaczyna chorować, ale nie chce opuścić swojego domu, aby być leczonym w szpitalu, dlatego zespół Housa idzie tam, aby dowiedzieć się, co może być nie tak. Towarzyszy im Cameron, która leczyła tego pacjenta rok temu, po postrzale w biodro. Stan pacjenta zaczyna się pogarszać, czego przyczyną jest niedrożność jelit. House postanawia, że można uśpić pacjenta, przewieźć go do szpitala, wykonać operację, przewieźć go z powrotem do domu i wybudzić, tak aby niczego się nie dowiedział. Jednak w trakcie pobytu w szpitalu, Cameron wybudza pacjenta i mówi mu gdzie jest, co sprawia, że pacjent, który dostał ataku paniki, znów musi zostać przewieziony do domu. Kiedy House dowiaduje się, że mężczyzna odczuwa ból pomimo podawania morfiny, wpada na prawidłową diagnozę.

Zespół przyjmuje przypadek 16-letniej kierownik fabryki, która zachorowała nagle – jej płuca wypełniły się płynem podczas pracy. Nastolatka mówi, że jest pełnoletnia, a po śmierci rodziców sama radzi sobie z dorosłym życiem. Tymczasem Foreman prosi o pozwolenie House’a na pracę przy badaniu klinicznym. House się nie zgadza. Forman chce pokazać House’owi, że może pracować bez jego nadzoru i przyjmuje przypadek Jonasza, 4-latka z krwawymi wymiotami i biegunką. Gdy u Jonasza rozwija się niekontrolowany atak śmiechu, Foreman zwraca się do Cameron i Chase’a po pomoc w postawieniu diagnozy.

Uzbrojony mężczyzna przetrzymuje House'a, Trzynastkę i kilku innych pacjentów z przychodni w gabinecie Cuddy, domagając się diagnozy swojej choroby. Mówi, że przed przyjściem tutaj był u bardzo wielu specjalistów, ale żaden nie wiedział, co mu dolega. Żeby mieć pewność, że dwójka lekarzy nie chce go oszukać, każe Trzynastce brać wszystkie leki, które on dostanie. House musi pomóc mężczyźnie, zanim SWAT otworzy ogień. U Trzynastki pojawia się niewydolność nerek. Z pomocą zespołu, z którym House skontaktował się przez telefon, udaje mu się w końcu ustalić diagnozę. Podaje mężczyźnie leki, jednak on żąda, aby Trzynastka wzięła je pierwsza, i wypuszcza House'a. Lekarka jednak odmawia. Po wyważeniu drzwi przez SWAT, stan mężczyzny się polepsza, ponieważ sam przyjął leki.

The team takes on the case of a fitness guru on an all-natural diet who collapsed while filming a video. Meanwhile, Foreman conducts Huntington's Disease drug trials and Thirteen signs on as a subject, Cuddy is forced to move into House's office, and Kutner uses House's name to run an online medical-advice website.

House and his team deal with a bullied girl who collapses during her school's Christmas program. Meanwhile, Foreman and Thirteen grow closer during the Huntington's disease drug trials, House gives a patient a gift, the staff wonder who gave House a special gift, and Cuddy gets an unexpected gift.

Zespół bierze przypadek Jeffa, mężczyzny, który został uratowany przez swoją żonę, chcąc popełnić samobójstwo przez zatrucie spalinami. Cierpi on na przewlekłe bóle całego ciała od trzech lat. Badanie EEG niczego nie wykazało. Tymczasem House zmaga się z problemami z rurą wodociągową. Wynajmuje on hydraulika, który oświadcza, że ubezpieczenie nie obejmuje zepsutej jej części. W tym czasie Foreman daje Trzynastce eksperymentalne leki na pląsawicę Huntingtona. Pacjent kilkakrotnie próbuję się zabić poprzez przegryzienie rurki od kroplówki lub od wypicia butelki alkoholu izopropylowego, tłumacząc się, że nie może znieść bólu. House postanawia zepsuć rurę w kuchni, aby hydraulik był zmuszony wymienić całą rurę. Kiedy zauważa, że mężczyzna drapie się po jądrach, wpada na prawidłową diagnozę: epilepsję. Tłumaczy on swojemu zespołowi, że choroba zaczęła się w mięśniach jąder, następnie przeszła do neuronów które znajdowały się tak głęboko w mózgu, że badanie EEG niczego nie wykazało.

Sarah, nauczycielka w szkole dla dzieci niepełnosprawnych umysłowo, zaczyna nagle kaszleć krwią i traci przytomność. Zespół Housa bierze jej przypadek. Tymczasem, Foreman mówi Chase’owi, że Trzynastka dostaje placebo. Podczas zimnej kąpieli, Sarah wyjaśnia zespołowi, w jaki sposób została nauczycielką w szkole specjalnej: 6 lat temu, kiedy praktykowała, pomyliły jej się numery i weszła do złej sali, w której zajęcia miały dzieci niepełnosprawne umysłowo. Od razu je pokochała. Kąpiel w zimnej wodzie nie wniosła niczego, lecz kiedy Rachel(dziecko Cuddy) wymiotuje na Housa, pod wpływem swojej wypowiedzi, udaje mu się ustalić, co dolega pacjentce.

House and the team take on the case of a woman who collapsed in the middle of a cooking class, and they soon learn she is a highly-renowned cancer researcher who recently gave up her entire career in order to pursue her own personal happiness. Though the team struggles to understand how the woman could give up saving lives for the sake of her own contentment, each grapple with the pursuit of happiness (or lack thereof) in their own lives. As the patient’s condition continues to worsen, so does Thirteen’s as she begins to suffer serious and life-threatening reactions to the experimental Huntington’s Disease clinical trial. Meanwhile, Cuddy attempts to make House’s life miserable for him in retaliation for his part in her own unhappiness.

When a priest who runs a homeless shelter sees a bleeding Jesus hovering at his doorstep, he is admitted to the ER. House takes on the case as a distraction for the team while he confronts Foreman and Thirteen about their relationship. The team soon learns the priest had been involved in a molestation scandal that caused him to lose his faith. However, just as they are about to dismiss his case, the patient’s condition takes a drastic turn for the worse, and House grapples with his past and his belief

A patient with both male and female DNA has the team stumped. Meanwhile, House starts acting nicely, raising Cuddy's and Wilson's suspicions that something is terribly wrong.

House and the team take on the case of Nick, a book editor who loses his inhibitions. The team realizes Nick has frontal lobe disinhibition, which causes him to speak his mind having no control over what he says and making him just like House. Meanwhile, House suspects Wilson and Taub are keeping something from him.

Morgan – Pielęgniarka w domu dla starców podczas wizyty w klinice u House’a dostaje napadu padaczkowego i oddaje zielony mocz. Kiedy Kutner i Taub przeszukując jej gabinet znajdują lek na chorobę Alzheimera, Pacjentka wyznaje, że symulowała objawy, żeby spotkać się House’em. Tłumaczy się, że kot w domu starców – Debbie potrafi przepowiedzieć śmierć człowieka, śpiąc obok niego w łóżku, co spotkało ją. Cuddy nakazuje House’owi ją wypisać, jednak Morgan dostaje zapaści oskrzeli. Kiedy House przyprowadza Debbie do szpitala, kot układa się obok jednego z pacjentów w śpiączce, który następnego dnia umiera, co przeraża cały zespół. Po dłuższym czasie House’owi udaje się ustalić, w jaki sposób Debbie przewiduje śmierć: zawsze kładzie się na łóżku pacjenta, który ma ocieplany koc, a śmierci poszczególnych ludzi to przypadki. Razem z Wilsonem udaje mu się również ustalić, co dolega pacjentce.

A man awakens in New York after a bicycle accident unable to move or communicate in any way. House, himself injured in a motorcycle mishap, occupies the hospital bed next to Lee and quickly annoys the doctors treating them both by insisting that Lee has “locked-in” syndrome.

Charlotte, an older woman who has spent the last six months taking care of her dying husband Eddie, is rushed to Princeton Plainsboro after collapsing from respiratory failure. The couple becomes a double mystery for the team when Eddie begins to improve as Charlotte’s condition worsens. The previously unthinkable becomes real when it seems that Charlotte will die before Eddie, and the team will be forced to make a difficult decision.

Cameron postpones her vacation with Chase in order to ask House to accept the case of an environmental radical who collapsed at a protest with unexplainable symptoms. Although suspicious of her motives, House agrees. Since she pushed him to take the case so emphatically, House forces Cameron to take the lead and run many of the tests on the patient. Meanwhile, House is unsure of Wilson’s new healthy diet.

The team takes on the case of a deaf 14-year-old named Seth who collapsed after he started “hearing” explosions while competing in a wrestling match. When the team tries to test him for seizures, Seth loses vision in one eye, complicating House’s bunk theory of “Exploding Head Syndrome.” As his condition worsens, the team has an ethical disagreement about the patient and his mother’s adamant decision to forego cochlear implants to supplement his hearing. When the prospect of giving Seth the ability to hear for the first time in his life arises, House and the team are faced with a resounding decision. Meanwhile, House’s lack of sleep starts to play tricks on his mind, but he finds his insomnia may be a gift instead of a burden

House and the team take on the case of a ballerina whose lungs collapse in the middle of a performance. When the treatment causes her skin to fall off, the dancer faces not only the prospect of never dancing again but also of dying an agonizing death. The team must use their imaginations to carefully choreograph ways to test and treat her delicate body without killing her. Meanwhile, House continues to suffer from what he thinks is insomnia, and he is willing to go to desperate measures to cure it.

House and the team are intrigued by Scott, a man whose left brain and right brain operate independently, leaving him with two distinct personalities and no control over some of his actions. As the two sides of Scott’s brain struggle for dominance, his warring personalities make it increasingly difficult for the team to figure out what is causing the unique problem. The team is forced to use some unusual methods to get him to cooperate with their necessary testing. Meanwhile, when House refuses to make an appearance in the clinic, Cuddy takes an unconventional approach to force House to make up the time with a particular patient.