In de eerste seizoensaflevering kondigt Wilson, na de dood van Amber zijn ontslag aan.

Het team onderzoekt een reeks mysterieuze sterfgevallen die naar een specifieke orgaandonor wijzen. House stuurt een privé-detective achter Wilson en het team aan.

Een berooide kunstenaar wordt ziek en het team moet uitzoeken wat er onder de oppervlakte schuilt.

House gaat terug naar zijn roots en een patiënt wordt ziek tijdens ze naar haar familie zoekt.

Na een wild feestje krijgt Thirteens onenightstand, Spencer, een aanval in haar appartement. Eenmaal in het ziekenhuis blijkt dat de mix van XTC en alcohol daar niets mee te maken heeft. Dr. House ziet zijn kans schoon om Thirteen te jennen en ontfermt zich over de patiënt. Terwijl Spencers nieren en longen bezwijken, krijgt Thirteen het zwaar te verduren.

Een alleenstaande vader slaapwandelt en heeft last van blackouts. Zijn dochter vertoont dezelfde symptomen. Hun toestand gaat snel achteruit. Ondertussen kijkt Dr. Cuddy uit naar de geboorte van haar baby. De adoptie is echter zeer tegen de zin van Dr. House en hij doet er dan ook alles aan om haar van gedachten te doen veranderen.

Een man met pleinvrees krijgt een aanval. Aangezien hij zijn huis niet wil verlaten, moeten Dr. House en zijn team een alternatief verzinnen om de man thuis te behandelen. Dr. Cameron, die de patiënt al eens eerder behandelde, neemt het voortouw.

Een zestienjarige arbeidster begint bloed te spuwen op de werkvloer. Aangezien ze op zo'n jonge leeftijd al geruime tijd zelfstandig is, denken dr. House en zijn team meteen aan drugs en daarbijhorende hartproblemen. Het team komt echter dingen te weten over het meisje die een heel ander licht werpen op de zaak.

House en Thirteen worden gegijzeld door een man die bereid is voor een diagnose te doden.

House en het team behandelen een fitness fanatiekeling met een afslankgeheim.

House en het team luiden de feestdagen in met een nieuw medisch mysterie. Gastrol van Lori Petty.

House behandelt een patiënt wiens chronische pijn hem tot het uiterste drijft.

House beproeft Camerons geduld als het team een lerares behandelt die niet zo aardig is als ze lijkt.

Het team behandelt een voormalige arts die haar loopbaan opgaf om het geluk te zoeken.

Een nepgeval wordt echt als het team een priester behandelt die zijn geloof kwijtraakte door iets uit zijn verleden.

Het geval van een jonge patiënt met mannelijke en vrouwelijke DNA stuurt het team alle kanten op.

House en het team behandelen een patiënt die geen blad voor de mond neemt. Gastrol van Jay Karnes ("The Shield").

Een vrouw die gelooft dat haar kat haar dood heeft voorspeld zoekt wanhopig House's hulp. Gastrol van Judy Greer ("27 Dresses").

Een man die gewond raakte bij een fietsongeluk zit 'opgesloten' in zijn eigen lichaam en heeft de hulp van House en het team nodig om zijn leven te redden. Gastrol van Mos Def ("Be Kind Rewind").

Milieuactivist Doug valt neer en kan zich niet meer bewegen. Dr. Cameron wil er zeker van zijn dat dr. House deze zaak aanneemt. Daarom stelt ze haar vakantie met dr. Chase uit. Chase denkt echter dat er andere redenen zijn voor dit uitstel. House profiteert van de situatie om Cameron met het onderzoek te belasten. Zelf is hij druk bezig met het onderzoeken van Wilsons mysterieuze dieet.

Dr. House heeft amper geslapen sinds de dood van dr. Kutner. Daardoor krijgt hij levendige hallucinaties van Wilsons overleden vriendin Amber. De aanwezigheid van Amber lijkt een troef voor hem. Amber geeft House namelijk toegang tot de donkerste hoekjes van zijn geheugen en gidst hem door het onderzoek van de dove Seth, die last heeft van luide knallen in zijn oor.

Penelope, de ster van het balletgezelschap, stort in op het podium en heeft ademhalingsproblemen. Ze wordt toegewezen aan dr. House, maar die voelt zich niet in staat om een onderzoek te leiden. Onder toezicht van dr. Wilson doet hij echter toch zijn uiterste best, maar de hallucinaties van Amber spelen hem te veel parten.

Na een behandeling tegen epilepsie is een man de controle over zijn linkerarm kwijtgeraakt. House neemt de leiding van het diagnostisch doktersteam opnieuw over en start het onderzoek. Hij voelt zich als herboren nu hij is afgekickt van de pijnstillers. Ook zijn stomende nacht met dr. Cuddy heeft hier zeker iets mee te maken. Ondertussen lopen dr. Chase en dr. Cameron slechtgeluimd rond.