하우스 박사는 자신의 팀원들이 모두 병원을 그만두지만 혼자서 환자들을 진단하겠다고 고집한다. 하우스는 건물 붕괴 사고 환자인 메건을 진단하게 되는데, 메건은 서로 연관성이 없는 세 가지 증상을 보여 하우스를 곤혹스럽게 만들더니 급기야 알레르기 반응을 보이며 서서히 죽어 가는데...

우주비행사가 되려는 그레타는 모의 비행 중 환각을 보고 소리를 듣지 못한다. 건강에 이상이 있다는 사실을 눈치 채지 못하도록 하우스 박사에게 비밀스러운 진단을 부탁하고, 비밀 유지를 위해 MRI 등 여러 검사들을 할 수 없는 상황에서 하우스는 후보자들에게 아이디어를 짜내도록 유도하는데...

척수성 근위축증 환자가 거리에서 쓰러져 안내견과 함께 병원으로 실려 온다. 하우스 박사는 후보생들을 성별로 나누어 이 환자의 진단을 내리라고 하면서 한 팀을 해고하겠다고 한다. 여성 팀은 기생충 감염을 의심하고 치료에 들어간 반면 남성 팀은 큰 진전을 보이지 못하는데...

하우스 팀은 시체 안치소에서 일하다가 강렬한 환각상태에 빠져서 병원으로 실려온 젊은 여성을 맡는다. 죽은 어머니를 실제라 믿는 망상 증세까지 겹치고, 간 괴사가 일어나는 위급한 상황까지 가지만 앓고 있는 병명에 대한 실마리는 점점 미궁 속으로 빠지기만 한다.

자동차 레이서가 우승 직후 쓰러져 실려 오고, 단순한 열사병이라고 주장하는 포먼을 무시하고 후보들 각자 자신의 주장을 펼치기 시작한다. 한편, 하우스는 갑자기 찾아온 CIA 요원에게 본부로 끌려가 이상한 병의 진단을 맡게 되는데...

선천적 안면 기형을 갖고 태어난 16세의 소년 케니는 성형 재건 수술을 받기 위해 병원을 찾았다가 이유를 알 수 없는 심장 발작을 일으킨다. 확실한 병명에 대한 의견만 분분할 뿐 제대로 된 치료법은 나타나지 않고, 강경하게 성형 재건술을 추진하는 타웁과 하우스 사이에 마찰이 생기는데...

마술사가 물속에서 탈출 묘기를 하다 의식을 잃는 사고가 발생한다. 하우스 박사는 마술사가 실수를 하여 심박이 정지됐다고 생각하지만 마술사는 내출혈, 장기 이상 등 원인을 알 수 없는 증상을 보인다. 한편, 하우스 박사는 팀원들에게 커디의 속옷을 가져오는 사람에게 특권을 주겠다고 말한다.

최종적으로 기용될 팀원을 서둘러 고르라는 커디의 압력으로 하우스는 응급실에서 환자 한 명을 골라 마지막 시험에 들어간다. 그리고 과할 정도로 많은 마약 중독 증상들을 보이는 밴드 기타리스트를 두고 치열한 진단 경쟁이 시작되지만, 환자의 상태는 악화될 뿐 돌파구가 보이지 않는다.

한 어머니가 딸의 암벽 타기를 도와주다 손이 마비되어 실려오지만 마비의 원인을 찾아내지 못한다. 두 모녀는 서로에게 절대 거짓말을 안 한다고 하고, 그걸 인정할 수 없는 하우스는 기어이 두 사람의 거짓말을 적발하려고 애쓰지만 점점 두 모녀가 나누는 진실에 감동하게 된다.

남극에서 연구를 하던 한 정신과 의사가 원인 모를 통증을 호소하며 도움을 요청한다. 하우스 팀은 남극까지 영상통화에만 의존해 올바른 진단을 내려야 하는 상황에 처한다. 한편, 하우스는 병원의 케이블 방송 유료 정책에 반발해 예산위원회에 몸담고 있는 캐머런과 신경전을 벌이기 시작한다.

유대교 히디시즘 신도 로즈는 결혼식 도중 갑자기 의식을 잃고 쓰러진다. 그녀는 혈뇨, 저체온, 내출혈, 호흡 문제 등 다양한 증상을 보여 하우스 박사 팀을 혼란에 빠뜨린다. 한편 윌슨이 하우스에게 해고당한 여의사, 앰버와 데이트를 시작하자 하우스는 그들의 관계를 갈라놓기 위해 애쓴다.

마냥 사람 좋은 중년 남자가 원인 불명의 증상으로 실신해 병원에 실려 온다. 무엇이든지 좋게만 받아들이는 환자를 비정상적이라고 판단한 하우스는 팀원들과 함께 그 원인을 캐기 위해 뛰어든다. 몇 차례의 발작 후에 남자는 신경매독인 것으로 판명이 나지만, 하우스마저 혈액 검사 결과 매독이라는 판정이 나온다.

애청하는 TV 낮 드라마를 보던 하우스는 주연배우의 상태에 이상을 발견하고, 뇌종양을 의심해 매니저에게 검사를 받게 하라고 전화하지만 무시당한다. 결국 리무진 운전사를 가장해 배우를 병원으로 납치해 온다. 펄펄 뛰는 배우를 설득해 뇌종양 검사를 하지만, 뇌종양이 아님이 밝혀진다.

교통사고로 머리를 다친 하우스 박사는 병원에서 나와 교통사고를 당하기까지 4시간 동안의 기억을 상실한다. 다만 사고를 당하기 직전 버스 승객 중 한 사람한테서 치명적인 질병 증후를 감지한 것을 기억해 내고 그 환자가 누군지 찾으려고 기억을 더듬어 가는데...

자신이 찾던 환자가 앰버라는 것을 기억해 내고 앰버를 찾아낸 하우스와 윌슨. 하지만 앰버는 심박급속증으로 심장이 멎어 버린다. 윌슨이 당장 심장을 살리지 말고 진단을 내릴 때까지 체온강하를 시키자고 하자, 하우스는 윌슨의 말을 따르지만 그럼에도 불구하고 앰버의 병은 계속 진행된다.