Dokter House is volledig hersteld van de verwondingen die hij twee maanden geleden opliep bij de schietpartij en hij gaat opnieuw aan de slag in het ziekenhuis. Hij barst van de energie en besluit zijn aandacht te verdelen over twee verschillende onderzoeken. Zijn eerste bezoek brengt hij aan Caren, een 26-jarige vrouw die vanaf haar nek verlamd raakte bij het uitvoeren van een yoga-oefening. Op de scans en foto's vinden de artsen echter geen enkele aanleiding voor de verlamming terug.

Dokter House denkt nog altijd dat hij een verkeerde diagnose heeft gesteld bij zijn vorige patiënt. Hierdoor heeft zijn ego een serieuze knauw gekregen. De pijn in zijn rechterbeen is bovendien teruggekeerd, maar dat probeert hij zo goed mogelijk te verstoppen voor zijn collega's. House besluit zich vol overgave op een nieuwe zaak te storten: de 7-jarige Clancy wordt in het ziekenhuis opgenomen met rectale bloedingen en beweert ontvoerd en gemarteld te zijn door aliens.

House moet noodgedwongen teruggrijpen naar zijn wandelstok, maar hij lost geen woord tegen zijn collega's over de pijn die in zijn been is teruggekeerd. Hij spitst zijn aandacht volledig toe op zijn nieuwe patiënt, de 71-jarige Ezra Powell, een befaamd wetenschapper die met ernstige ademhalingsproblemen in het ziekenhuis werd opgenomen. House laat zijn team onmiddellijk enkele tests uitvoeren om Powells hart en longen te controleren. Die leveren hen echter geen precieze diagnose op. Ondertussen gaat de toestand van de man snel achteruit.

Een autistische jongen blijft maar luid schreeuwen zonder dat daar een reden voor lijkt te zijn. Omdat andere artsen niet achter de oorzaak kunnen komen, gaat House op onderzoek uit. Cuddy heeft een verandering aangebracht aan het kantoor van House. Hij weigert het nog langer te gebruiken en gaat op zoek naar een nieuwe ruimte.

Dokter House onderzoekt Tracy Dawson, een 20-jarige vrouw die met ademhalingsmoeilijkheden en buikpijn in het ziekenhuis wordt opgenomen nadat zij en haar echtgenoot Jeremy het slachtoffer werden van een gewelddadige overval. Tracy wordt eerst onderworpen aan een test die moet uitwijzen of haar symptomen niet veroorzaakt werden door stress. Maar nog voor de artsen dit onderzoek kunnen afronden, stuikt haar man Jeremy in elkaar in de observatieruimte. Hoewel de klachten van het jonge koppel niet volledig identiek zijn, vermoeden House en zijn team dat ze aan dezelfde aandoening lijden.

Een man van 270 kilo, George Hagel, wordt in coma aangetroffen in zijn appartement en overgebracht naar het ziekenhuis. Om de precieze oorzaak van zijn toestand te achterhalen, moeten House en zijn collega's allerlei standaardproeven uitvoeren. Maar dat blijkt al snel onmogelijk door de zwaarlijvigheid van hun patiënt. Hoewel hun opties beperkt zijn, onderwerpt het artsenteam de hersenen van George aan een MRI-scan. Tijdens het scanneronderzoek ontwaakt hun patiënt echter. Nu hij volledig bij bewustzijn is en de artsen nog altijd geen verklaring hebben gevonden voor de mysterieuze coma, besluit George zichzelf genezen te verklaren en het ziekenhuis te verlaten. Zover laat dokter Cameron het echter niet komen: ze treft drastische maatregelen om zijn vertrek te verhinderen.

House vermoedt dat er iets mis is met Kyle, een jonge twintiger wiens vader Gabe al tien jaar in coma ligt. House heeft namelijk ontdekt dat de jongeman bepaalde bewegingen niet opmerkt. De arts besluit hem aan een eenvoudige test te onderwerpen. Alle symptomen wijzen in de richting van een erfelijke ziekte, maar er blijkt nog meer aan de hand te zijn. House wil zijn patiënt uithoren over de medische geschiedenis van zijn familie, maar krijgt hiertoe niet de kans omdat Kyles toestand er snel op achteruitgaat.

House onderzoekt de 18-jarige Jack Walters, die met een hartaanval en braakneigingen in het ziekenhuis wordt opgenomen. Jack leidt een bijzonder hectisch bestaan. Sinds de plotse dood van zijn ouders staat hij in voor de opvoeding van en de zorg voor zijn jongere zus Kama en zijn broertje Will. Na een korte blik op het medisch dossier van de jongeman denkt House de oorzaak van diens hartaanval achterhaald te hebben. Hij deelt deze informatie echter niet met zijn team. House schrijft zijn diagnose neer, stopt die in een envelop en daagt Chase, Cameron en Foreman uit om zelf uit te vissen welke ziekte verantwoordelijk is voor Jacks hartprobleem. Ondertussen wordt dokter Wilson door politieagent Michael Tritter onder druk gezet om zijn vriend en collega House te verraden.

Woedend over het feit dat Wilson een deal sloot met Tritter, neemt House een geval aan van een jonge kleine mens met een onverklaarbare dodelijke ziekte.

House doet nog een poging om celstraf te voorkomen en het team neemt het geval aan van een brandweerman met een geheim dat hij wil bewaren ook al kan dat zijn leven kosten.

Verplicht aan het werk op de poli daagt een jonge vrouw hem uit om een heel ander medisch raadsel op te lossen.

House en het team nemen het geval aan van een jonge zigeuner van wie de familie alle moderne medische behandelingen afwijst.

House stelt een diagnose bij een gewonde jonge vrouw die geen pijn kan voelen als hij en het team naar de oorzaak van haar conditie zoeken.

House behandelt een muzikaal wonderkind met onverklaarbare gaven en een hersenbeschadiging terwijl het team zich zorgen maakt over House's eigen gezondheid.

Het team onderzoekt een ex-marinier die geheimzinnige symptomen heeft sinds hij thuis is uit de oorlog terwijl House met een eigen aandoening druk is.

Als het ongeboren kind van een zwangere celebrity-fotografe haar gezondheid in gevaar brengt moet het team actie ondernemen voor het te laat is wie dan ook te redden.

Een ernstige ziekte verspreidt zich onder de passagiers op de terugvlucht uit Singapore van House en Cuddy, waardoor ook hun leven in gevaar komt.

House's meest recente patiënt is de zesjarige Lucy die onwel werd op een kinderopvang en een kwaal heeft die alleen bij oudere mensen voorkomt.

Het team behandelt Lupe, een jonge oplichtster die op straat bij een frauduleus kaartspel onwel wordt. Foreman's diagnose van de arme vrouw dwingt hem naar zijn eigen leven te kijken terwijl House zich met Wilson's liefdesleven bemoeit.

House en zijn team gaan erg ver om een diagnose te stellen bij een jongetje zodat hij het leven van zijn oudere broer kan redden. Omdat Nicks immuunsysteem door de chemotherapie niet meer goed functioneert doet Wilson alles om hem gezond te houden tot de transplantatie.

Foreman neemt ontslag terwijl het team het geval van een jonge student die bloed ophoestte in een karateles, poogt op te lossen.

Het irritante 16-jarige schaakwonder Nate wordt opgenomen met intense hoofdpijn die op kwam zetten nadat hij een tegenstander in het schaaktoernooi aanviel.

Een stel komt van overzee om een diagnose te krijgen van House.