총상에서 벗어난 하우스는 활기찬 병원 생활을 시작한다. 요가를 하다 목 아래가 마비된 환자와 8년 전에 뇌암 수술을 받아 온몸이 마비된 상태인데 휠체어를 탄 채, 풀장으로 뛰어든 환자를 동시에 맡아 진단한다. 커디와 윌슨은 기회를 놓치지 않고 하우스의 괴팍한 성격을 고치려고 노력한다.

외계인에게 납치됐다는 환각 증세를 보이는 7살짜리 꼬마가 입원한다. 목뒤에는 외계인이 삽입한 추적용 칩이 있다며 그것을 빼내려고 자해 행위까지 한다. 자세히 보니 금속 조각이 박혀 있기는 한데, 출처가 묘연하기만 하고, 출혈성 질환이 나타났다 없어졌다를 반복하며 의료진들을 헷갈리게 하는데...

71살의 유명한 암 연구가가 실험실에서 실험 도중 쓰러져 실려 온다. 호흡 곤란을 호소하자 하우스는 폐와 심장을 의심하며 온갖 검사를 하지만 뚜렷한 진단이 나오지 않는다. 환자는 자신이 이미 늙었다며 숨을 헐떡이며 고통스럽게 사느니 차라리 죽겠다고, 안락사를 부탁하면서 검사를 거부한다.

하우스와 커디가 카펫 문제로 끊임없이 싸우는 와중에 심한 자폐증을 앓고 있는 소년이 입원하게 된다. 자신의 의사를 제대로 밝힐 수 없는 소년은 비명을 지르는 것으로 몸에 이상이 있음을 알린다. 소년은 폐에 물이 차고, 심장 기능에 이상이 오는 등 다양한 증상을 보인다.

식당에서 강도를 만난 젊은 부부가 병원으로 실려 온다. 부인은 급격하게 부은 목과 복통 등의 증상을 호소하고, 얼마 안 가서 혼수상태에 빠지고 만다. 병원에 올 때까지만 해도 멀쩡하던 남편마저 비슷한 증상을 보이며 쓰러지고, 환경적인 요인과 감염 사이에서 옥신각신하던 하우스 팀은 쉽게 해결책을 찾지 못한다.

하우스와 병원에서 부딪친 후 고소까지 결심하게 된 경찰 트리터는 본격적으로 그의 뒤를 캐기 시작한다. 그리고 하우스가 진통제를 복용하고 있다는 사실을 알자 마약 소지 및 유통 혐의를 씌운다. 한편 거구의 환자 조지가 의식불명 상태로 병원에 실려 온다. 다들 당뇨나 고혈압 등 비만과 관련된 질병을 의심하는데...

혼수상태나 가사상태에 있는 환자의 병실에서 점심 먹기를 즐기는 하우스는 식물인간 상태로 10년째 누워 있는 환자의 아들에게서 이상한 점을 발견하고 전등을 점멸시켜 발작을 유도한다. 입원한 아들의 상태는 급격히 나빠지지만, 그 원인을 밝혀낼 수가 없다. 하우스는 유전병을 의심하기 시작한다.

하우스에게 처방전을 써 주었다는 이유 하나로 트리터 형사의 마약 수사에 휩쓸린 윌슨은 약품 처방 권한까지 빼앗기면서 진료마저 제대로 할 수 없는 상황에 처하고 만다. 마침 어린 두 동생을 거느린 소년 가장을 환자로 맞은 하우스는 자신의 환자에게만 몰두해 약 처방을 도와 달라는 윌슨의 요청을 무시한다.

놀이기구를 타다가 갑자기 발작을 일으킨 6살짜리 여자 아이 앨리스가 병원에 실려 온다. 하우스 박사는 담석으로 진단하고 수술을 했지만 수술 후 복부에 발진이 발생한다. 곧 알레르기를 의심하고 등에 알레르기 반응 검사를 실시하는데 놀랍게도 모든 것에 알레르기 반응을 보이더니 등에서도 발진이 일기 시작한다.

윌슨은 하우스의 약물 중독을 끊기 위해 트리터와 협상을 진행한다. 죄를 시인하고, 감옥에 가는 대신 재활 센터에 입소하는 조건을 내걸지만 하우스는 완강히 거부한다. 커디가 나서서 하우스에게 진통제를 처방하는 걸 엄격히 금하고, 하우스가 맡은 환자도 직접 돌본다.

하우스는 마약 복용 혐의로 기소된다. 예비 심문을 앞두고 하우스는 마약 중독 재활 병동에 입원하지만, 트리터 형사는 하우스 같은 사람은 말뿐 아니라 행동도 거짓이라며 기소를 취하하지 않는다. 한편, 소방관 데릭이 방향 감각 장애와 오한으로 응급실에 실려 온다.

하우스는 원장에게 신세진 대가로 어쩔 수 없이 이틀 간 외래진료를 맡는다. 하우스는 응급환자 진찰이란 거짓 핑계를 대고 공원에 산책을 가지만, 환자의 몸을 만지지 않고 진단을 하면 10달러씩 준다는 원장의 말에 진료실로 돌아온다. 그는 성병 환자인 이브가 강간당했다는 사실을 알아챈다.

병원에 휠체어를 탄 장애인 의사가 새로 들어오면서 하우스는 본래 자신의 자리였던 주차 공간을 빼앗기게 된다. 격렬한 항의 끝에 하우스는 1주일간 휠체어에 앉아 생활하면 자리를 도로 내주겠다는 원장의 약속을 받아 낸다. 한편 여자 친구와 키스하던 도중 호흡 곤란을 일으켜 한 소년이 병원에 실려 온다.

눈보라가 치던 날 밤, 하우스 팀은 교통사고로 응급실에 실려 온 모녀를 맡게 된다. 중상을 입은 어머니가 수술을 받는 동안 딸 한나는 간단한 치료를 받는데, 그 과정을 지켜보던 하우스는 그녀가 고통을 전혀 느끼지 못한다는 사실을 알게 된다. 하우스는 이 소녀가 CIPA라는 희귀병 환자라고 단언한다.

교통사고 후, 갑자기 피아노에 천부적 재능을 보인 패트릭. 어느 날 공연 중에 손가락에 이상이 생겨 병원으로 실려 온다. 하우스는 사고 후 배운 적도 없는 피아노를 치게 됐다는 사실에 흥미를 느껴 각종 검사를 시도해 보다 그의 우뇌가 사실상 죽어 기능을 멈췄다는 사실을 알게 되는데...

원장은 하우스에게 원인을 알 수 없는 만성피로와 발진을 호소하는 전직 해병대 환자를 떠맡기고, 하우스는 자신이 전날 밤 꿈에서 본 해병대 병사라는 사실을 깨닫고 경악한다. 하우스는 환자를 전에 어디서 봤는지 알기 위해 팀에게 뒷조사를 시키고, 그 사이 환자의 상태는 급격히 나빠진다.

인공 수정으로 아이를 갖게 된 사진작가 엠마가 어느 날 사진 촬영 중 뇌졸중으로 쓰러져 병원에 실려 온다. 처음엔 심장 판막의 이상으로 봤으나 결국 태아의 이상이 산모에게 영향을 끼치는 미러 증후군이라고 진단하게 된다. 산모가 신부전에 이어 간 부전까지 보이자 하우스 박사는 낙태를 권유한다.

커디와 해외 토론회에 참석한 하우스를 대신해 윌슨이 하우스 팀을 지휘하고, 중년 여성이 어지럼증으로 병원을 찾는다. 하우스 팀은 문란한 휴가를 원인으로 지목하고 각종 검사를 해 보지만 성과를 얻지 못한다. 한편 하우스와 커디가 탄 비행기 내에서 정체불명의 질병이 퍼지기 시작한다.

6살짜리 환자가 나이에 맞지 않게 뇌졸중을 일으키고, 적혈구 과다증으로 혈액의 농도가 짙어져 놀이방에서 쓰러진다. 온갖 가능성을 살펴보던 중 월경에 생식기 주변의 털이 나는 등 사춘기 증상을 보이는 것을 알게 된다. 그 와중에 지나치게 조숙한 행동을 보이던 8살짜리 오빠도 같은 증상을 보이기 시작하는데...

길거리 야바위판에서 바람잡이를 하던 루피는 순간적으로 카드를 고르지 못한 채 괴로워하다가 쓰러진다. 처음부터 그녀가 마음에 들지 않은 포먼은 마약 중독 사기꾼이라고 의심한다. 폐에서 커다란 덩어리가 발견되자 자가 면역 질환이 의심되고, 포먼은 전신 방사선 치료를 주장한다.

매티는 백혈병에 걸린 형 닉에게 골수 이식을 하려고 하지만, 갑작스런 재채기로 모든 것이 달라진다. 하우스 팀은 매티의 감염을 파악하기 위해, 매티를 더 아프게 만드는 방법을 택한다. 포먼은 다른 공여자를 찾아야 한다고 주장하고, 부모를 설득해 부분 일치하는 골수를 이식받도록 한다.

16살 네이트는 체스에서 이긴 뒤 갑작스런 충동으로 상대방을 때려눕힌다. 건방지고 버릇 없이 사람들을 대하는 것이 병 때문이란 얘기를 듣자 네이트의 엄마는 오히려 안심한다. 하지만 서로 관련 없는 증상끼리 모이자 하우스 팀은 혼란에 빠진다.

에스테반 에르난데스는 아내의 병을 고치기 위해 쿠바에서 보트를 타고 하우스를 만나러 미국으로 오다가 바다에서 난파당하지만, 해안 경비대에 의해 구조된다. 목숨을 걸고 지키던 진료 기록을 구조 도중에 잃고, 하우스는 아무런 사전 정보도 없이 부인의 병을 알아내야만 한다.