האוס שב לעבודה לאחר התאוששות מניתוח. הוא מטפל בבחורה שלקתה בשיתוק, המתברר כתוצאה של מחלת הצפדינה, וכן בגבר שסובל זמן רב מגידול במוח ומרותק לכיסא גלגלים.

האוס וצוותו מנסים לפענח מקרה של ילד שלוקה בתופעה נדירה. קדי מגלה להאוס ששיקרה לו בנוגע לחולה המשותק שהיא ריפאה אותו תוך שימוש באבחון של האוס.

רגלו של האוס כואבת עוד יותר והוא חוזר להשתמש במקל. אל ביה"ח מגיע חוקר ידוע ונערץ עם בעיות נשימה קשות. כאשר הניסיונות לאבחן את מחלתו נתקלים בקשיים, החולה מבקש מהאוס את עזרתו לסיים את חייו, מה שמעמיד את הצוות בפני דילמה מוסרית.

כשקדי מחליפה את השטיח במשרדו של האוס, הוא נכנס למאבק כוחות להחזרת השטיח הישן. לבית החולים מגיע ילד אוטיסט שאינו מתקשר עם הסביבה שהתסמין היחיד שלו הוא צעקה.

האוס וצוותו מטפלים בבני זוג נשואים, אך הפתרון לתעלומת מחלתם מאיים על זוגיותם. האוס חושד שווילסון יוצא עם אחות יפה ממחלקת ילדים ומתערב עם פורמן על כך.

לבית החולים מגיע חולה בתרדמת הסובל מעודף משקל, תהליך אבחון מחלתו מעמיד את האוס בפני סוגיית האפליה נגד הסובלים מעודף משקל. השוטר טריטר, שהאוס פגע ברגשותיו במרפאה, מחריף את מאמציו להתנכל לו.

האוס מטפל בבחור צעיר הלוקה בהתקף בעת שהוא בא לבקר את אביו שנמצא בתרדמת בביה"ח מזה עשר שנים. כשהבן עצמו שוקע בתרדמת, האוס מעיר את אביו כדי לתשאל אותו.

טריטר ממשיך למרר את חייהם של האנשים שתומכים בהאוס, בפרט וילסון. האוס מטפל בנער בן 18 שהוריו נפטרו והוא מגדל שני אחים צעירים. ככול שהאוס וצוותו מטפלים בו, הוא לוקה בעוד ועוד מחלות.

טריטר מסכסך בין אנשי צוותו של האוס כדי להכריח את אחד מהם להלשין על האוס. קדי מתחילה להקציב להאוס את התרופה שלו והוא מראה סימני גמילה מהתמכרות. לבית החולים מגיעה ילדה שמפתחת פריחות לא מוסברות שמסכנות את חייה.

וילסון סוגר עם טריטר עסקה שעל פיה האוס יסכים להתאשפז במרכז גמילה וכך יינצל מכלא. האוס לא מסכים וקדי מסרבת לתת לו תרופות. לבית החולים מגיעה מטופלת בת 15 שהיא גמדה. האוס פורש לביתו והצוות נאלץ לנסות להציל את חייה ללא עזרתו.

כדי לפייס את טריטר, האוס מאשפז את עצמו במרכז הגמילה של בית החולים אך בכל זאת מוצא עצמו נאלץ להופיע לשימוע בפני שופטת. לטיפולו מגיע כבאי צעיר שסובל מתופעות גופניות מוזרות שמצריכות פתרונות יצירתיים.

האוס חוזר לפעילות רגילה וקדי מאלצת אותו לעבוד שעות רבות במרפאה. שם הוא מתחיל להשתעמם עד שהוא מקבל מטופלת שמכריחה אותו להתמודד עם שאלות שאינו רגיל לענות עליהן.

האוס מנסה להציל את חייו של נער בן 16 שסובל מדימומים לא מוסברים. הטיפול בו מסובך במיוחד כי הוא שייך לשבט אתני שלא מסכימים לטיפול. רופאה חדשה, נכה בכסא גלגלים, מקבלת את החניה של האוס, והוא נאבק על מקום החניה שלו בכל אמצעי אפשרי.

לחדר המיון מגיעה נערה שסובלת ממחלה נדירה: חוסר יכולת לחוש כאב. האוס מיד מאבחן אותה ומחליט לקחת אותה לטיפולו כדי לקדם את מטרותיו האישי.

האוס מוקסם ממטופל שסובל מפיגור שכלי אך יש לו כישרון נדיר לנגינה בפסנתר. בעקבות מוזרויות בהתנהגותו של האוס, צוותו בולש אחריו ומגלה לגביו סוד נורא.

האוס חולם חלום שבו הוא נפצע במערכה בעיראק וניצל בידי חייל מרינס. כשהוא מתעורר הוא מגלה כי אותו חייל מרינס מובא אליו לטיפול. האוס מנסה לגלות את סוד מחלתו של האיש ובאותו זמן גם לגלות מאיפה הוא מכיר אותו. התשובה באה מכוון מפתיע.

האוס מתכנן יציאה לחופשה, אך מקבל לטיפולו אישה הרה שסובלת מתסמונת נדירה. הוא ממליץ להפסיק את ההיריון כדי להציל את האם, אך קדי נלחמת כדי להציל את העובר.

האוס וקדי טסים מסינגפור ונאלצים להתמודד עם מגפה שפושטת בנוסעי המטוס. במקביל וילסון משתף פעולה עם אנשי הצוות של האוס כדי להציל חייה של אישה.

ילדה בת שש סובלת מתופעות שאופייניות לנשים זקנות. כשאחיה מתחיל להראות תסמינים, האוס וצוותו נכנסים למרוץ להצלת חייהם. במקביל, כשווילסון לוקח את קדי להצגה, האוס מנסה לסדר אותו ושולח לו פרחים בשם קדי.

משפחתו של פורמן מגיעה לביקור כשפורמן מטפל בחולה שהאבחון שלה מוביל לתוצאות טרגיות. וילסון ממשיך לצאת עם קדי והאוס מחליט לחקור את התופעה.

פורמן נחוש בדעתו להתפטר בתום שבועיים. סטודנטית צעירה מגיעה לטיפול האוס וצוותו והאוס חושש שיש לה מחלה נדירה וחשוכת מרפא. במקביל הוא מתחיל עם בחורה צעירה ממנו בהרבה ומנסה לסמם את וילסון.

האוס מסרב לבקש מפורמן להישאר אך אינו מראיין מועמדים להחליפו. לטיפול הצוות מגיע נער מתבגר, אלוף שחמט, שמעצבן את האנשים סביבו כמעט כמו האוס. האם האישיות המעצבנת שלו היא חלק ממחלתו?

פרק אחרון לעונה. זוג פליטים קובניים מסתכנים בתאונה בלב ים כדי להגיע לטיפולו של האוס. פורמן מתעקש לעזוב ובמקום לנסות לשכנע אותו להישאר, האוס מפטר את צ'ייס.