Obwohl er sich immer noch von seinen Schusswunden erholt, arbeitet Dr. House wieder als Diagnostiker am Princeton-Plainsboro Krankenhaus. Als er aber eine ungewöhnliche Erklärung für die Erkrankung eines Rollstuhlfahrers findet, zweifelt das Team an seiner Urteilsfähigkeit.

Der kleine Clancy behauptet, dass er von Außerirdischen entführt werden soll, die ihm einen Peilsender einpflanzen wollen. Als Dr. House von der ungewöhnlichen Herkunft des Jungen erfährt, entwickelt er eine sehr irdische Diagnose für die Wahnvorstellungen seines Patienten.

In der Lunge des bekannten Autors Ezra Powell sammelt sich aus unerklärlichen Gründen Wasser, an dem er zu ersticken droht. Doch seiner eindringlichen Bitte, ihn von seinem Leiden zu erlösen, darf Dr. House nicht nachkommen.

Die kleinlichen Streitigkeiten zwischen House und seiner Vorgesetzten Dr. Cuddy sind sofort vergessen, als der kleine Adam ins Krankenhaus eingeliefert wird. Sämtliche Untersuchungen des ständig schreienden Jungen bleiben ohne Ergebnis - bis ein Zufall House auf die richtige Fährte führt.

Die junge Tracy wird ins Krankenhaus eingeliefert, weil sie nicht mehr richtig atmen kann. Als ihr Ehemann Jeremy eine ganz ähnliche Erkrankung erleidet, stellt Dr. House im Privatleben des Ehepaars detektivische Untersuchungen an.

Das Schwergewicht George will nicht glauben, dass er wegen seiner 600 Pfund Körpermasse ins Koma gefallen ist. Als sämtliche Untersuchungen fehlschlagen, hofft das Team auf Dr. House - doch der muss überraschend ins Gefängnis.

Als der Alkoholiker Kyle seinen komatösen Vater Gabe im Krankenhaus besucht, bricht er todkrank zusammen und kommt in die Obhut von Dr. House. Um ein letztes Wiedersehen zwischen Vater und Sohn zu ermöglichen, will House Gabe wieder ins Leben zurückholen.

Detective Tritter setzt Dr. Wilson massiv unter Druck, keine Rezepte mehr für den Vicodin-süchtigen Dr. House auszustellen. Gleichzeitig braucht House einen Knochenmark-Spender für einen jungen Mann, der seine kleinen Geschwister allein aufziehen muss.

Da Dr. House sein Schmerzmittel nicht mehr bekommt, stellt er bei einem jungen Mädchen eine schwere Fehldiagnose. Als House ihr einen Arm und ein Bein amputieren lassen will, stellt sich ihm Dr. Cuddy entschlossen in den Weg.

Wegen seines Vicodin-Entzugs wird Dr. House vom Dienst suspendiert. Das Angebot von Detective Tritter, eine Entziehungskur zu machen und so straffrei zu bleiben, lehnt der querköpfige Mediziner ab. Als das Team mit einer Diagnose nicht weiterkommt, soll House helfen - und weigert sich.

Um Schaden von ihrem Krankenhaus abzuwenden, zwingt Dr. Cuddy ihren besten Diagnostiker dazu, in der Ambulanz zu arbeiten. Dort versucht House, sich seiner Patienten mit Geldgeschenken zu entledigen - aber ein Vergewaltigungsopfer beharrt auf einer angemessenen Behandlung.

Um seinen Parkplatz zurückzuerobern, will Dr. House eine Woche lang im Rollstuhl fahren - und muss sich außerdem mit der Familie eines 16-jährigen Patienten mit inneren Blutungen auseinandersetzen: Die Angehörigen lehnen jede Form der modernen Medizin ab.

Das Unfallopfer Hannah leidet unter einer vollkommenen Unempfindlichkeit gegen Schmerzen. Als House den Grund für diesen ungewöhnlichen Zustand erforscht, vermutet Dr. Wilson, dass sein Freund seine Erkenntnisse für sein eigenes Wohlbefinden nutzen will.

Während ein berühmter Pianist sein Talent verliert, scheint Dr. House einen neuen Arbeitsplatz zu suchen.

Ein Ex-Mitglied der Marines kehrt nach zwei Jahren aus dem Irak zurück und klagt über eine Vielzahl von ungewöhnlichen Symptomen. Während House den komplexen Fall diagnostiziert, macht sich seine Medikamentensucht auf ungewöhnliche Weise bemerkbar.

House stellt fest, dass das Leben einer Starfotografin von ihrem ungeborenen Kind bedroht wird und plädiert für eine Abtreibung. Als Dr. Cuddy und die werdende Mutter seinen Vorschlag vehement ablehnen, will House das Land verlassen.

Während eines Fluges aus Singapur in die Vereinigten Staaten, bricht an Bord des Flugzeugs eine erschreckende Epidemie aus, die House mit verzweifelten Mitteln bekämpft. Als Dr. Cuddy ausfällt, hängt das Überleben sämtlicher Passagiere von House und einigen gutwilligen Helfern ab.

Ein Wettrennen mit der Zeit beginnt, als ein 6-jähriges Mädchen mehrere Schlaganfälle erleidet. Als sich herausstellt, dass die Patientin trotz ihrer Jugend bereits mitten in der Pubertät steckt, vermutet House sexuellen Missbrauch als Grund ihrer bedrohlichen Erkrankung.

Während Dr. House Wilsons Liebesleben erforscht, behandelt Foreman die junge Lupe, die aus ärmlichen Verhältnissen stammt und unter massiver Willenlosigkeit leidet. Entgegen allen Erwartungen zeigt Foremans Bestrahlungstherapie bei ihr aber keine nennenswerte Wirkung.

Der junge Matty will seinem an Blutkrebs erkrankten Bruder Nick Rückenmark spenden, doch eine scheinbar harmlose Erkrankung macht den Eingriff unmöglich. Während House seinen Patienten aufgibt, sucht Matty nach einer Möglichkeit, die Transplantation doch noch zu ermöglichen.

House will nicht einsehen, dass seine Diagnose einer schwerkranken College-Studentin falsch sein könnte. Obwohl Foreman wie immer von House' genialer Kombinationsgabe beeindruckt ist, hält er an seiner Kündigung fest - denn er will nicht irgendwann wie House als Menschenfeind enden.

Das frühreife Schachgenie Nate verliert scheinbar grundlos die Kontrolle über sich und wird ins Krankenhaus eingeliefert. Dort will House ihn mit einem Schachspiel so provozieren, dass er einen erneuten Anfall bekommt und gründlich untersucht werden kann.

Das kubanische Ehepaar Hernandez reist in der Hoffnung, dass der berühmte Dr. House die Ehefrau retten kann, nach New Jersey. House ist allerdings an dem Fall nicht interessiert und verweist die Patientin an sein Team. Doch deren Behandlung löst bei der Frau einen Herzstillstand aus.