Un detenuto rinchiuso nel braccio della morte viene colpito da un misterioso disturbo e House decide di occuparsi del caso, nonostante le obiezioni della dottoressa Cuddy e del dottor Foreman. House deve inoltre affrontare il fatto di Stacy Warner ora lavora molto vicino a lui. Il medico scopre che il detenuto ha tentato il suicidio, ma che il disturbo era antecedente all'insano gesto. Gli esami dimostrano che uno scompenso dell'adrenalina potrebbe aver provocato la crisi e gli scatti di violenza che hanno determinato la sua condanna. Cameron deve fronteggiare la situazione senza speranza di una paziente in fin di vita con un cancro ai polmoni.

Il dottor Wilson convince House ad occuparsi di uno dei suoi pazienti, una ragazzina con un cancro terminale che ha cominciato a manifestare delle strane allucinazioni. Dopo una serie di tentativi andati a vuoto, House sospetta l'esistenza di un secondo cancro nella zona del cuore e preme perché sia effettuata un'operazione. Ma quando viene anche accertata la presenza di un embolo che ucciderà la piccola nell'arco di 24 ore, House propone un intervento a dir poco singolare che prevede la morte della paziente per alcuni secondi e la sottrazione di buona parte del suo sangue. Il burbero medico non riesce a spiegarsi la stoica capacità della bambina di superare ogni avversità medica con coraggio e determinazione.

Un giovane ispanico sofferente di asma perde conoscenza e cade sul giardino della dottoressa Cuddy mentre stava lavorando sul tetto della casa della dottoressa. Condotto in ospedale, le sue condizioni si aggravano e House è costretto ad ordinare l'amputazione della mano destra del giovane. Quando anche l'altra mano comincia a manifestare i sintomi della cancrena, House conduce un indagine sulla vita del paziente e scopre che il ragazzo ha trascorso molti sabato sera ai combattimenti clandestini dei galli dove ha maneggiato i cadaveri degli animali morti durante la gara.

Mentre si trovava in Africa, il dottor Sebastian Charles si è misteriosamente ammalato ed ora si trova nel reparto del dottor House per ricevere adeguate cure. Charles è convinto di avere contratto la TBC, ma House non è dello stesso avviso. Decide comunque di procedere su questa strada fino a quando il paziente rifiuta di assumere le medicine creando un caso mediatico con il preciso intento di scuotere le coscienze sul problema dei farmaci che non arrivano ai paesi del Terzo Mondo. La dottoressa Cameron sviluppa una forte ammirazione per il medico.

Qualche giorno dopo aver ricevuto la laurea, uno studente di Princeton ha avuto un attacco mentre stava partecipando ad una festa in una confraternita. I medici brancolano nel buio, poiché non riescono a stabilire una causa alle continue scosse di corrente che stanno affliggendo il paziente. Come al solito, House deve inoltrarsi all'interno della cortina di bugie che il paziente e suo padre si sono detti reciprocamente allo scopo di stabilire la verità. Ma forse potrebbe essere troppo tardi. I genitori del dottor House, John e Blythe, sono in città per vedere il loro figlio. Cameron ne approfitta per organizzare una cena e coinvolgere alcuni colleghi del suo capo.

Un ciclista professionista viene condotto in ospedale dopo aver avuto una crisi nel bel mezzo di una gara. House non vuole occuparsi del caso, convinto del fatto che l'atleta stia prendendo alcuni farmaci per migliorare le sue prestazioni sportive. Il medico comincia ad interessarsi al nuovo paziente solo quando l'atleta in questione ammette l'uso di suddetti medicinali. Ma quale potrebbe essere, fra i numerosi farmaci, quello responsabile delle crisi respiratorie del paziente? Disgustata dal fatto che l'atleta sta barando di fronte ai suoi numerosi fan che lo adorano, Cameron vorrebbe spifferare alla stampa tutta la verità sul loro idolo. Wilson tenta di farla ragionare. House è di nuovo ai ferri corti con la sua ex-moglie Stacy, la quale non ammette le interferenze dell'uomo nella sua vita privata.

Un omosessuale, malato di AIDS in fase oramai avanzata, ha una crisi davanti all'abitazione di House ed entra in shock. Il medico scopre che anche il padre del suo paziente sta subendo gli effetti disastrosi dei medesimi sintomi manifestati dal figlio. House ed il suo team debbono perciò stabilire se i due casi sono eventualmente collegati al fine di salvare le vite di entrambi gli individui. Intanto, la dottoressa Cameron guarda in faccia la possibilità di aver contratto una malattia che potrebbe seriamente mettere in pericolo la sua vita. Grazie alle informazioni sottratte dall'ufficio della terapista di Stacy, House tenta un riavvicinamento con la sua ex-moglie. Il medico si impegna nella cattura di un topo che ha preso dimora nella soffitta della casa della donna.

House ed il suo collega Chase si trovano a dover fronteggiare una situazione molto seria dopo che una loro paziente, una giovane madre affetta da violenti dolori di stomaco, è deceduta. Alcuni mesi dopo, Stacy discute con Chase del caso al fine di stabilire, prima di un'udienza disciplinare, se il medico ha o meno commesso un errore che possa aver condotto alla morte della paziente. Ben presto, l'avvocatessa realizza che il medico sta nascondendo alcune informazioni. Chase si è infatti distratto il giorno in cui ha ricevuto la notizia della morte di suo padre. Questa attenuante gli permette di superare indenne l'udienza disciplinare. House invece, per colpa delle sue azioni sempre al limite, viene degradato e Cuddy nomina Foreman come supervisore del team medico.

Con Foreman come supervisore di House, il team deve stabilire se una donna che ha più volte dichiarato di essere ammalata, probabilmente perché affetta da Sindrome di Munchausen, questa volta lo sia davvero. Quando i risultati delle analisi sembrano propendere per un disturbo di tipo psicologico, House individua una possibile anemia aplastica e, tramite un'iniezione, fa in modo che la donna venga ricoverata di nuovo. L'equipe prende le necessarie misure per effettuare un trapianto di midollo, ma House compie una nuova scoperta che mette l'intero caso ancora una volta in discussione.

Durante la festa per il ritiro del suo editore, un giornalista ha un'improvvisa crisi e cade a terra, sbattendo la testa contro una scrivania. Quando riprende conoscenza, le sue affermazioni sono confuse ed incoerenti, così l'uomo viene immediatamente ricoverato al Princeton Plainsboro Teaching Hospital dove gli viene subito diagnosticato un problema di afasia. Nel frattempo, House e Stacy sono bloccati in aeroporto a causa del cattivo tempo, così il team è costretto a risolvere il caso clinico con l'aiuto del loro "capo" collegato all'ospedale tramite telefono cellulare.

Mentre lo staff prova ad individuare la giusta diagnosi riguardante una donna caduta preda di incontrollabili movimenti muscolari, in seguito ai quali ha avuto un incidente con la macchina, House e Stacy cercano di risolvere una volta per tutte i problemi inerenti la loro relazione. Cameron teme di sottoporsi al test HIV. House scopre che la paziente ha ripetutamente mentito dicendo di stare cercando di rimanere incinta, mentre in realtà continua ad assumere la pillola anticoncezionale. Il medico chiude bruscamente la storia con la sua ex-moglie e legge in anticipo il risultato del test di Cameron.

Un ragazzo di 16 anni gravemente ustionato viene condotto in ospedale dopo un incidente. I test eseguiti sul suo sangue evidenziano alcuni strani risultati. I medici sono convinti che la somma dei suoi disturbi sia il risultato provocato dall'assunzione di alcuni antidepressivi. House decide di fare da cavia per condurre un test non ufficiale su di un nuovo farmaco contro l'emicrania al fine di dimostrare che le tesi espresse da un suo collega della scuola di medicina, con il quale sussiste della vecchia ruggine, sullo stesso farmaco sono inesatte.

House scopre un sorprendente segreto mentre sta cercando di aiutare una modella a liberarsi dalla dipendenza dall'eroina. Il dottor Wilson è fiducioso, ma non troppo, circa la possibilità che l'aumento dei dolori alla gamba di House sia la chiara indicazione che i nervi dell'arto malandato si stanno rigenerando spontaneamente. Intanto, proprio i dolori alla gamba sono il nuovo terreno di scontro fra House e la Cuddy. Il primo supplica la seconda di iniettargli una dose di morfina. La dottoressa acconsente, ma solo più tardi, a dolori scomparsi, rivela ad House di avergli inoculato un placebo.

House si occupa del caso di un uomo anziano che ha avuto un malessere senza esserne consapevole. Il paziente viene poi colpito da un attacco di cuore e necessita quindi di un urgente trapianto. Data l'età avanzata dell'uomo, la commissione rifiuta di inserirlo nella lista. L'equipe del dottor House deve perciò stabilire in fretta la causa di morte di una donna sovrappeso al fine di stabilire se il suo cuore può essere utilizzato o meno per l'intervento che potrebbe salvare la vita del primo paziente in cura.

Il dottor House si convince che una donna sta utilizzando l'oro per uccidere suo marito. Il medico cerca ora le prove che potrebbero confermare i suoi sospetti, ma l'impresa si rivela più difficile del previsto. Dopo essersi separato dalla moglie, il dottor Wilson si è trasferito a casa di House, sconvolgendo non poco l'equilibrio domestico del padrone di casa. Quest'ultimo scopre che il suo amico è un bravissimo cuoco ed un perfetto casalingo.

Melinda è una giovane teen ager il cui sistema immunitario è stato compromesso a causa di una terapia alla quale la paziente è stata sottoposta dopo il trapianto del cuore. La ragazza ha ora una gravissima reazione allergica ed entra in shock anafilattico. Successivamente, il nuovo cuore manifesta una serie di complicazioni. L'opinione di House è che la ragazza sia stata punta da una zecca, ma purtroppo non si riesce a trovare il piccolo parassita. Nel frattempo, sia House che Wilson cercano di risolvere i problemi derivanti dalla loro nuova sistemazione casalinga in comune.

Un ragazzino di 6 anni viene condotto in ospedale con gli stessi sintomi manifestati da un'altra paziente che però è deceduta. House è certo che i due casi siano identici e quindi si convince di poter prevedere l'esatto decorso della malattia del nuovo paziente. Per il burbero medico, il caso di Esther, la donna morta 12 anni prima senza che fosse stata trovata una spiegazione al suo disturbo, è diventato con il tempo quasi un'ossessione. Nel frattempo, in ospedale ha luogo una notte all'insegna del poker per raccogliere dei fondi a favore del reparto di oncologia.

House si occupa del caso di un guaritore di 15 anni, mentre Wilson si sente escluso dai giochi quando viene a sapere che il suo amico organizza un poker tutte le settimane, ma non lo ha mai invitato al tavolo. I due medici si scontrano quando il paziente di House, fervente religioso, restituisce la speranza ad una donna affetta da un cancro in fase terminale. Grazie ad una dichiarazione del quindicenne, House scopre che la paziente e Wilson hanno avuto una relazione.

Un poliziotto, ferito da un colpo di pistola alla testa, viene condotto in ospedale. Il paziente manifesta da subito una incontrollabile euforia. House ed il suo team sono dunque perplessi e provano a scoprire la causa del malessere del poliziotto. Foreman si reca a casa dell'uomo in cerca di prove; poco dopo, comincia a manifestare i medesimi sintomi, così i medici debbono stabilire in fretta qual è la causa della malattia prima che le condizioni del loro collega prendano la medesima piega di quelle del poliziotto. Quest'ultimo, nel frattempo, è deceduto.

La malattia di Foreman continua a progredire seguendo lo stesso schema di quella del poliziotto che è appena deceduto, solo più velocemente. Quando il medico inizia a temere per la sua vita, decide di chiamare suo padre e quest'ultimo si precipita al capezzale del figlio. La ricerca di una cura diventa una lotta contro il tempo e House si convince che la soluzione all'enigma si cela dentro l'appartamento dell'uomo di legge. Per guadagnare dei minuti preziosi, House decide di mettere Foreman in coma farmacologico e così il paziente decide di declinare ogni decisione riguardante il suo trattamento sanitario alla collega Cameron. Quest'ultima rischia la vita di Eric facendo eseguire una delicata procedura per estrarre un campione di tessuto dal cervello di Foreman.

Una giovane madre è stata colpita da un malore mentre stava facendo il bagno insieme al suo bimbo appena nato. A causa della crisi, la donna ha quasi annegato il figlioletto. House e la sua squadra debbono quindi occuparsi di due casi: salvare la vita del neonato e nel contempo scoprire la causa del malore occorso alla madre. House scopre che Chase ha chiesto di essere trasferito all'unità neonatale per allontanarsi dal team, ma forse la base della decisione del medico potrebbe essere di natura economica. Ora che si è ripreso dalla malattia, Foreman sprizza felicità da tutti i pori, un atteggiamento che irrita non poco il suo capo. Wilson ha un appuntamento con la Cuddy e House scopre che la donna sta cercando di rimanere incinta.

Una ragazza di 16 anni in preda ad allucinazioni viene condotta in ospedale da un uomo che ha appena scoperto che la giovane è sua figlia. Le visioni allucinatorie sono il risultato della tragedia provocata dall'uragano Katrina. Il dottor House decide di occuparsi del caso, ma deve districarsi da una serie di menzogne inventate ad arte dalla giovane paziente. Durante il trattamento anche il medico è costretto a dire qualche bugia di troppo.

Mentre House e la sua squadra si stanno occupando del singolare caso di un uomo con una gigantesca lingua, un paziente scontento e di cattivo umore entra nell'ufficio di House e gli spara. Il medico continua ad occuparsi del primo caso, mentre si trova in terapia intensiva insieme a Moriarty, il suo attentatore, che è stato fermato, e a sua volta colpito, da una guardia di sicurezza. Quando i postumi del colpo di pistola ricevuto cominciano a farsi sentire sotto forma di allucinazioni visive, House mette in dubbio la sua capacità di giudizio. Nel frattempo, anche il dolore alla gamba sembra essere scomparso. Il medico scopre che, durante l'intervento successivo all'attentato, Cuddy e Wilson hanno tentato una terapia che potrebbe avergli alleviato il dolore, ma che al tempo stesso potrebbe essere la causa del suo stato confusionale. House si trova così costretto ad andare oltre i suoi dubbi e confidare nelle capacità del suo team. Ma tutte le esperienze che sta vivendo sono reali oppure sono il frutto della sua immaginazione?