偏屈で診察嫌いだが、天才的な診断医ハウス。3人の有能な部下からなるチームを率いる彼に、腫瘍学の専門医ウィルソンは発生障害を起して倒れた幼稚園教師レベッカの診断を依頼する。当初は脳腫瘍と診断されたが、ウィルソンは納得できず、ハウスもこれに同意。脳血管炎ではないかと推測し、独断でステロイドを投与すると一時的によくなるが、再び悪化。患者の生活環境に原因がないかを探るため、ハウスはチームに違法な家宅捜索を命じる。

セックス中に意識を失った22歳のブランドン。血圧の反応が異常だったため、ハウスとチームが担当することに。次々と現れるさまざまな症状にチームが翻ろうされる中、ハウスは彼が服用したという咳止め薬に処方ミスがあったのではないかと考える。だが、チェイスが薬局へ出かけて調査した結果、ハウスは自論が間違っていたことを認めると、ブランドンを激しく問いつめる。その結果、過去のある事実を知ったハウスは、一つの仮説を立てる。

診察をせず、産科の休憩室に入り浸っていたハウス。ふたりの赤ん坊が嘔吐、発熱、麻痺という症状を起していることに気づき、院内感染を疑う。最初は取り合ってもらえないが、ほかの赤ん坊も発症したことから、産科は閉鎖。細菌感染を疑うハウスは、ふたりの赤ん坊に2種類の抗生物質を投与するが、副作用から共に危険な状態に陥ってしまう。どちらの薬が原因かを突き止めるため、ハウスはふたりの赤ん坊に違った薬を投与することを提案し、周囲から患者の命で実験していると反発を受ける。

修道女オーガスティンを診察したハウスは、手のただれを単なるアレルギー反応だと判断して抗ヒスタミン薬を投与。直後に患者は発作を起こし、注射を処置すると、今度は心停止に陥ってしまう。一命が取り留めたものの、カディはハウスが注射器を間違えたのではないかと責め、フォアマンもハウスがミスをしたのではないかと不信感を抱く。患者の容態が悪化する中、チームから外されたハウスは、修道院まで行き独自の調査を開始する。

統合失調症のルーシーが、パニック時にウォッカを飲んで倒れる。ERの医者はアルコール依存症のせいで脚にできた血栓が原因だと告げるが、息子は納得しない。居合わせたハウスは興味を持ち、チームでルーシーを診ることに。ビタミンK欠乏症を疑うハウスに対し、部下たちはそれぞれに仮説をたてる。一方、ルーシーの自宅を調べに行った部下たちは、冷蔵庫に大量に冷凍ハンバーガーを発見。ハウスの仮説が正しいと確信するが･･･。

エドは妻エリースが、眠ってばかりいて怒りっぽくなったことに気づき病院へ。検査を重ねるが原因はわからない。職場であるレストランを調査したフォアマンは、ウサギ料理を出していたことから野兎病だと主張。治療を始めた直後、エリースは幻覚症状に襲われ、ハウスは症状がアフリカ睡眠病と一致することに気づく。だが、彼女はアフリカに一度も行ったことがないとわかる。

試験中に倒れた男子校生マット。意識の混濁などの症状から、ハウスは10代ならドラッグが原因だと決めつけるが、母親は違うと主張。自宅の調査でドラッグの疑惑は晴れる。次に農薬中毒を疑って解毒剤を投与するが、マットは心停止に陥ってしまう。再び自宅を調べたキャメロンが、別の農薬を見つけたことから、ハウスは再度解毒剤を投薬しようとするが、チームに不信感を募らせる母親は治療を拒否。ハウスは説得にかかるが･･･。

車椅子の名トランペット奏者ジャイルズが、大葉性肺炎で入院し、フォアマンが担当医になる。脚の麻痺に関しては、フォアマンの友人である主治医が、治療の可能性の低い難病との診断をしているが、ハウスは脚の麻痺に原因があると考える。フォアマンはハウスを疑いながらも投薬すると、患者が危機的状態に陥ってしまう。彼は蘇生を拒否する書類にサインしていたのだが、無視して蘇生を行ったハウスは、刑事告発を受けることに･･･。

身元不明のホームレスの女性ヴィクトリアを診察したウィルソン。意見を聞くためにフォアマンを呼ぶが、寝る場所と食べ物欲しさの仮病だと断定する。ウィルソンは納得いかず、ハウスに診断を依頼し、フォアマンと激しく対立する。ハウスが彼女の身元を知ろうとする一方で、フォアマンはホームレスに聞き込みをして、彼女のなぐらを突き止め調査する。やがて身元が判明し、過去に診た病院から記録がファックスされてくる。

交通事故で入院した青年キースは、原因不明の内出血などが悪化。病名は全く不明。その頃、ハウスは足の痛み止めの薬を一週間断つことができたら、外来の診察を１ヵ月免除される、という賭けをカディと始める。やがて禁断症状が出てきたハウスに、不信感を募らせる部下たち。患者が瀕死の状態に陥る中、ハウスはキースが幻覚症状を起こした際に口走った、死んだネコのことが気になり、部下に死体を掘り返して解剖するよう命じる。

プロ野球選手ハンクが、ボールを投げた途端に骨折する。骨減少症と診断されるが、若者には考えられない病気であることから、ハウスたちはステロイドの使用を疑うが、違っていた。ハンクは骨減少症のほか、腎臓や肝臓にも障害をきたしているが、全ての症状に当てはまる病気はなく、ハウスは複数の病気が原因であると推論する。

空き家に集まる不良グループの新参者ゲイブが、肺炎と発疹を引き起こして病院へ運ばれる。空き家の屋根裏を調べたチェイスは、炭そ菌を発見するが、病院に多額の寄付をしているゲイブの父親は診断に納得しない。そこへ、偶然に優秀なリウマチ専門医であるチェイスの父親が現れる。ハウスは父親をチームに参加させるが、チェイスと父親はことごとく意見を対立させる。双方の診断を聞いたハウスは、ある仮説を提示するが･･･。

コスメティック会社の若きＣＥＯカーリーは、会議の最中に脚の激痛に襲われる。検査結果などから、ハウスは彼女が誰にも言えないあるコンプレックスから常用していた薬がすべての症状を引き起こしていることを突き止める。一刻も早い治療が必要だが、患者の秘密と命を守るため、ハウスは医師生命を賭けた大きな賭けに出る。一方、病院の新しい会長フォグラーは、型破りなハウスを目の敵にする。

証人保護を受ける代わりに、連邦大陪審で証言する予定だったマフィアのジョーイが、食事の後に昏睡状態に陥る。裁判所命令でハウスに治療がゆだねられるが、ジョーイが突然目を覚まし、フォグラーは勝手に彼を退院させてしまう。３時間後、再び昏睡状態となり病院に運び込まれたジョーイ。ハウスは、彼が大量に食べていた禁煙キャンディに含まれていた漢方に原因があることを突き止めるものの、患者はまたも昏睡状態に･･･。

心筋梗塞と診断された肥満の少女ジェシカは、検査中に突然興奮して暴れ出す。一時的な精神疾患と心筋梗塞の関連性がつかめないハウスとチームは、学校で聞き込みを始め、親友と呼べる友達がいなかったことを知る。一人の少女の証言を元に、治療を始めたものの、ジェシカの症状は悪化し、ハウスはキャメロンのミスが原因だと決めつける。一方、ハウスはフォグラーからチームの一人のリストラを命じられたことを、部下たちに告げる。

後援会の演説中、嘔吐して倒れた上院議員ライト。エイズ感染の疑いが浮上し、検査で陽性と出るが、政治家生命に関わる問題だとして、ライトは断固エイズを否定する。再検査では陰性となるが、病状はさらに悪化。様々な検査を重ねながら、ハウスはライトの舌に古い傷跡があることを思い出し、ある仮説を導き出す。一方、キャメロンはハウスが部下の解雇拒否と引き換えに、フォグラーと取り引きしたと知り、感謝以上の気持ちを抱く。

妊娠２８週目のナオミが、突然意識を失う。チームは彼女が小細胞肺がんであることをつきとめ、一刻も早い化学療法と放射線治療が必要だと伝えるが、胎児への影響を心配するナオミは治療を拒否。ハウスは最後の手段として、決まりを無視し、実験中の新薬を試そうという。フォグラーは、臨時委員会を開いてハウスを解雇しようと投票を行うが、ウィルソンが最後まで反対したため失敗に終わり、代わりにウィルソンが解雇されてしまう。

高飛び込みの競技会で、審判が細菌性の病気で倒れたため、大勢の人々が、隔離されて病院へ搬送されてくる。偶然に１２歳のメアリーを診たハウスは、気になる症状に目をつけて検査を受けさせる。まもなく患者の容態が急変し、緊急脳外科手術を行うことに。手術は成功するが病名はわからず、チームは思案に暮れる中、予想もしなかった事実が発覚。一方、ハウスは自ら辞表を提出したキャメロンのもとを訪れ、復職を説得するが･･･。

ハウスが交換条件をのんだことで、キャメロンは病院に復帰。そんな中、東洋系の男性ハーヴィーが発作を起こす。彼の友人を名乗るアネットという女性の存在に、イラだちを隠さないハウス。ハーヴィーは、これまで歯ぎしりの治療のためにさまざまな東洋医学の専門家に診てもらったことを話す。エコー検査で異常が見つかり、病室に向かったチームは、目撃した現場から、ハーヴィーが特殊な性癖の持ち主と知り、ハウスは動脈瘤を疑う。

病気で休講した教師に代わり、診断学を代講するハウス。脚で痛みを患った、農夫、女子バレーボール選手、ゴルファーの３人の患者の話を始める。受講生たちは、最初はいぶかしく思いながらも、次第にハウスの話に引き込まれていく。一方授業の前に、昔の恋人ステイシーから、病気の夫マークの診断を頼まれるが断ったハウス。それが引き金となったのか、講義中、いつの間にか自分の片足が不自由になったてん末を話し始める･･･。

ステイシーの夫マークは、体に異常があるものの病院での検査を拒んでいた。ハウスはマークに腹痛を起こさせるように仕向け、病院への搬送を強行し、試験的に開腹を行うが病気は特定できない。さらに、自宅を調べると、マークの生活が最近大きく変わったことが判明。その変化が病気を誘発していると考え、脳の検査をするが、患者の容態は悪化していく。一方、ステイシーにいまだ未練があることを目指したハウスは、ある行動に出る。