Eine Frau wird eingeliefert, weil sie einen Epileptischen Anfall hat. Wilson vermutet zunächst einen Gehirntumor, doch weil er ihn nicht finden kann, überweist er sie an House. Während der Differentialdiagnose werden einige von Houses Charakterzügen deutlich, wie seinen Unwillen, Patienten zu besuchen, die Missachtung von Regeln und Gesetzen und seine „Jeder Mensch lügt“-Theorie.

Dr. House und sein Stab befassen sich mit dem Fall des 16-jährigen Highschool-Schülers Dan. Dieser leidet unter schweren Albträumen, phasenweise auftretenden Halluzinationen und ist zuletzt auf dem Sportplatz zusammengebrochen. House vermutet aufgrund verschiedener Indizien, dass mit der medizinischen Vorgeschichte des Jungen, wie die Eltern sie gegenüber den Ärzten darstellen, etwas nicht stimmt.

Der College-Student Brandon bricht nach einer flotten Nummer mit seiner Freundin Mindy zusammen. Er hat hohes Fieber, Husten und sein Körper ist von einem ungewöhnlichen Ausschlag befallen. Mit diesen Beschwerden landet Brandon schließlich bei Dr. House. Doch House und sein Team sind zunächst ratlos, denn die Symptome passen zu keinem gewöhnlichen Krankheitsbild.

Auf der Säuglingsstation des Krankenhauses werden ganz plötzlich zwei Neugeborene krank. Die Ärzte vermuten zunächst eine Grippeerkrankung. Aber als auch vier weitere Babys die gleichen Symptome aufweisen, befürchtet House, dass auf der Station eine Epidemie ausgebrochen ist.

Die Nonne Marie Augustine wird ins Krankenhaus eingeliefert, weil ihre Hände rot und angeschwollen sind sowie blutende Wundmale aufweisen. Augustine selbst ist fest davon überzeugt, dass es sich bei den Symptomen um göttliche Stigmata handelt. Dr. House hat allerdings eine gänzlich andere Erklärung: Er vermutet eine banale allergische Reaktion.

Der 15-jährige Luke Palmiero kümmert sich rührend um seine an Schizophrenie erkrankte Mutter Lucy und versucht alles, um ihr den Alltag einigermaßen lebenswert zu gestalten. Doch plötzlich bricht Lucy zusammen und wird ins Krankenhaus eingeliefert. Der Notarzt stellt eine Venenthrombose fest - ein Befund, den Dr. House bei der Übernahme des Falles nicht teilen will.

Elyce Snow wird von ihrem Ehemann Ed ins Krankenhaus eingeliefert, weil sie immer häufiger in einen extrem langen, totenähnlichen Schlaf fällt. Dr. House und sein Team sind zunächst ratlos, denn alle denkbaren Gründe für die Erkrankung sind für die Patientin unzutreffend.

Der Highschool-Schüler Matt Davis wird mit rätselhaften Vergiftungssymptomen ins Krankenhaus eingeliefert. Der Junge kann zwar stabilisiert werden, doch die Suche nach der Ursache bleibt erst einmal erfolglos und die Versuche, Matt mit Gegengiften zu behandeln, führen zu heftigen Krampfanfällen. Dann wird ein weiterer Junge, Chi Ling, mit ganz ähnlichen Symptomen eingeliefert.

Bei einer Jam-Session bricht der gelähmte Jazztrompeter John Henry Giles plötzlich mit schwerer Atemnot zusammen und wird ins Princeton-Plainsboro eingeliefert. Cuddy vermutet eine Lungenentzündung, doch House stellt nicht nur das, sondern auch die als ALS diagnostizierte Ursache seiner Lähmung in Frage. Er will Giles komplett heilen, notfalls auch gegen dessen Willen.

Der 16-jährige Keith leidet nach einem Autounfall unter nicht zu stoppenden inneren Blutungen. Die Ärzte sind ratlos, denn trotz verschiedenster Behandlungsansätze verschlechtert sich der Zustand des Jungen immer weiter.

Beim Dreh eines Anti-Drogen-Spots bricht sich der berühmte Baseballspieler Hank Wiggen, der früher selbst Drogenprobleme gehabt hatte, völlig unvermittelt den Oberarm. Im Krankenhaus stellt man fest, dass Hank unter massivem Knochenschwund leidet und seine Nieren zudem nur noch sehr schlecht funktionieren.

Der 12-jährige Gabriel leidet unter seltsamen Symptomen, die auf keinerlei Behandlung anzusprechen scheinen. Dr. House und sein Team stehen vor einem Rätsel. Doch schließlich kommt House den Hintergründen auf die Spur: Gabriels Vater Jeffrey hatte sich vor zwei Jahre in Indien aufgehalten, was er den Ärzten bisher verschwiegen hat.

Edward Vogler, ein reicher Geschäftsmann, spendet der Klinik 100 Millionen Dollar und bekommt dafür den einflussreichen Posten des Aufsichtsratsvorsitzenden. Vogler plant jedoch, aus der Klinik einen profitablen Ort für sein Biotech-Forschungsunternehmen zu machen.

Da der neue Aufsichtsratsvorsitzende Vogler den wenig profitabel scheinenden Dr. House für überflüssig hält, hat Cuddy eine Menge damit zu tun, House' Weiterbeschäftigung zu sichern. Als dann auch noch der berüchtigte Mafia-Gangster Joey Arnello in die Klinik eingewiesen wird, kann Vogler es nicht fassen: Solche Leute will er in seinem bisher noch hoch angesehenen Haus nicht haben.

Die übergewichtige Jessica ist zehn Jahre alt und wird wegen ihrer Pfunde in der Schule von ihren Mitschülern gehänselt und ausgegrenzt. Eines Tages bricht Jessica während des Sportunterrichts zusammen und wird mit einem Herzanfall ins Krankenhaus eingeliefert.

Der Präsidentschaftskandidat Wright bricht während einer Wahlkampfveranstaltung plötzlich zusammen. Dr. House und sein Team vermuten zunächst ein Stresssyndrom als Ursache. Genauere Untersuchungen lassen dann aber eher vermuten, dass Wright an Aids leidet - eine Diagnose, die den Senator völlig aus der Bahn wirft.

Die schwangere Naomi Randolph wird mit einem Schwächeanfall ins Krankhaus eingeliefert. Da die junge Frau bereits einige Fehlgeburten hatte, tippt das Ärzteteam auch diesmal wieder auf eine bevorstehende Fehlgeburt.

Die zwölfjährige Mary nimmt als Turmspringerin an einem Schwimmwettbewerb teil. Obwohl sie sich körperlich unwohl fühlt, macht sie ihre akrobatischen Sprünge. Doch dann wird der Wettbewerb jäh unterbrochen, als einer der Schiedsrichter am Beckenrand zusammenbricht.

Während die gesamte Kollegenschar sich sensationslüstern darüber den Kopf zerbricht, was hinter dem bevorstehenden Date zwischen House und Cameron stecken mag, rätselt House, was dem jungen Asiaten Harvey Park wohl fehlen mag, der unter ständigen, kleineren Schlaganfällen leidet.

Überraschung für Dr. House: In der Klinik taucht seine Ex-Lebensgefährtin Stacy Warner auf, die wegen einer unerklärlichen, schweren Erkrankung ihres Ehemannes die Hilfe des Diagnostikers erbittet. Während House noch zögert, ob er den Fall übernehmen soll, verpflichtet Cuddy ihn, in Vertretung für einen Kollegen, den Unterricht für eine Klasse von Medizinstudenten zu leiten.

Die Behandlung von Mark Warner, dem neuen Mann an der Seite von House' Ex-Lebensgefährtin Stacy, macht dem Arzt schwer zu schaffen. Hin- und hergerissen zwischen Eifersucht und seinem ärztlichem Gewissen, steht House vor der Aufgabe, die passende Behandlung zu finden, die seinem Konkurrenten das Leben retten kann.