유명한 트렘펫 연주자인 존 헨리 자일스가 연주 도중에 호흡곤란을 일으켜 실려온다. 이미 주치의가 ALS라는 진단을 내린 상태지만 하우스 박사는 존의 마비 증세가 다른 원인에서 왔다고 판단, 치료를 시작하는데 존은 ALS로 인해 얼마 살지 못하고 고통스럽게 죽을 거라는 두려움에 DNR(소생 거부) 서류에 서명한다.

갱 멤버인 조이는 연방 법원에서 증언을 하고 증인보호 프로그램을 통해 사라지려는 참이지만, 갑자기 조이가 이유를 알 수 없는 혼수상태에 빠진다. 검사를 통해 C형 간염이라는 사실이 드러나고, 동생 빌은 하우스 박사에게 마약이나 동성애와 관련이 있는 C형 간염을 숨겨줄 것을 요구한다.

아프리카 오지에서 결핵과 싸우는 세바스찬 박사는 약을 구하기 위해 제약 회사를 찾아왔다 갑자기 쓰러진다. 자신이 결핵이라고 확신하는 세바스찬 박사는 결핵치료를 요구하지만, 하우스는 다른 원인이 있다며 끝까지 자신의 생각을 주장한다. 급기야 세바스찬 박사는 결핵 치료제를 거부한다.

병원에선 자선 포커 대회가 한창인데, 어린 아이가 피가 섞인 설사로 응급실에 들어온다. 커디 원장의 환자이지만, 증세를 듣는 순간 커디는 단순한 복통으로 판단하지만, 하우스는 확실히 이길 패를 던지고 달려간다. 12년 전, 입원 하루 만에 사망한 73세의 환자와 같은 증상이라고 확신한 것.

71살의 유명한 암 연구가가 실험실에서 실험 도중 쓰러져 실려 온다. 호흡 곤란을 호소하자 하우스는 폐와 심장을 의심하며 온갖 검사를 하지만 뚜렷한 진단이 나오지 않는다. 환자는 자신이 이미 늙었다며 숨을 헐떡이며 고통스럽게 사느니 차라리 죽겠다고, 안락사를 부탁하면서 검사를 거부한다.

병원에 휠체어를 탄 장애인 의사가 새로 들어오면서 하우스는 본래 자신의 자리였던 주차 공간을 빼앗기게 된다. 격렬한 항의 끝에 하우스는 1주일간 휠체어에 앉아 생활하면 자리를 도로 내주겠다는 원장의 약속을 받아 낸다. 한편 여자 친구와 키스하던 도중 호흡 곤란을 일으켜 한 소년이 병원에 실려 온다.

하우스 박사처럼 변하는 게 싫어서 병원을 떠났던 포먼이 다시 복직해 하우스 박사의 진단학과로 들어온다. 한편 하우스 팀에 새로 주어진 환자는 자신에 관한 아무런 기억이 없고, 주변 사람들 중 주도권자라고 생각되는 사람들의 태도나 성격을 그대로 흉내 내 진찰하는 팀원들을 놀라게 하는데...

교통사고로 머리를 다친 하우스 박사는 병원에서 나와 교통사고를 당하기까지 4시간 동안의 기억을 상실한다. 다만 사고를 당하기 직전 버스 승객 중 한 사람한테서 치명적인 질병 증후를 감지한 것을 기억해 내고 그 환자가 누군지 찾으려고 기억을 더듬어 가는데...

자신이 찾던 환자가 앰버라는 것을 기억해 내고 앰버를 찾아낸 하우스와 윌슨. 하지만 앰버는 심박급속증으로 심장이 멎어 버린다. 윌슨이 당장 심장을 살리지 말고 진단을 내릴 때까지 체온강하를 시키자고 하자, 하우스는 윌슨의 말을 따르지만 그럼에도 불구하고 앰버의 병은 계속 진행된다.

어린 나이에 미국 가정에 입양된 니콜은 친부모를 만나기 위해 중국으로 찾아갔다가 부모에게 거부 당하고는 복통을 호소하며 쓰러진다. 한편 돌아가신 아버지에 대해 복잡한 감정을 지닌 하우스는 장례식에 참석하지 않겠다고 고집을 부리다가 결국 윌슨에게 이끌려 장례식장으로 향하게 된다.

장애 아동을 위한 특수 교육을 담당하고 있는 여교사가 어느 날 코피를 흘리며 실신한다. 이 환자는 당분간 커디 원장 대신 업무를 맡게 된 카메론에 의해 하우스 박사에게 할당된다. 한편, 출근하지 않고 집에서 쉬면서 아기를 돌보게 된 커디는 아기에 대한 모성애가 전혀 생기지 않자 아기를 포기하려는 생각을 한다.

뇌의 이상으로 정신은 멀쩡하지만 몸을 전혀 움직일 수 없는 감금 증후군에 걸린 한 남자가 우연히 뉴욕의 한 병원에 입원하게 된 하우스를 만나 식물인간 취급당하는 신세를 면하게 된다. 하우스는 이 환자를 치료할 수 있다는 신념으로 그를 뉴욕 병원에서 자신의 병원으로 이송한다.

하우스는 메이필드 정신병원에서 해독 프로그램을 시작하여 그의 몸에서 비코딘을 없애 환각을 조절하려 한다. 하우스는 중독에서 벗어나면 치료 시설을 떠나려 하지만 담당의인 대릴 놀런 선생의 강력한 권고에 어쩔 수 없이 더 머무르게 된다. 놀런 선생은 하우스가 치료를 더 받는 데 동의한다면 하우스의 의사 면허를 되찾는 데 필요한 추천서를 써주겠다고 한다. 하우스는 새로운 병동으로 옮기고 새로운 방짝인 알비, 그리고 병원에 자주 면회 오면서 하우스가 규칙 어기는 걸 도와주는 리디아와 가까운 사이가 된다. 하우스는 놀런 선생을 협박해서 치료 시설을 떠나기 위해 알비에게 놀런 선생의 꼬투리가 될 만한 정보를 찾는 걸 도와달라고 부탁하고, 리디아의 차를 빌려 타고 망상증 환자를 몰래 데리고 나가 놀런 선생의 치료를 망쳐버리려 한다. 하지만 충격적인 사건이 벌어지고 하우스는 내키지 않는 도움을 겸허하게 받아들이기로 한다.

윌슨의 환자였던 오래된 친구가 오른팔 마비 증상을 일으키자 윌슨이 직접 그의 진료를 맡는다. 하우스는 환자의 증상이 새로 생긴 암 때문에 나타난 증상이라며 윌슨에게 내기를 건다. 윌슨은 암이 재발했다는 사실을 믿기 어려워하면서 내기를 승낙한다. 팀원들의 도움으로 윌슨은 긍정적인 진단을 내리기 위해 노력하지만, 상황이 악화하면서 윌슨은 친구와 환자를 구분해야 하는 상황을 맞게 된다. 한편, 커디는 새집을 찾기 위해 조언을 구한다.

진단팀은 과거의 관계에서 비롯된 비밀을 간직한 예비 신랑을 진단하게 된다. 그의 약혼녀는 수많은 의문점에 대한 답을 찾으려고 노력하고, 당혹감에 젖은 진단팀은 가능성을 하나씩 배제해간다. 한편, 하우스는 포어맨, 체이스와 함께 노래방에서 글래디스 나이트 앤드 더 핍스의 노래를 열창하며, 프린스턴 플레인즈버러 동료들과 업무 외 시간을 함께 보낸다.

신생아가 태어나자마자 호흡곤란을 겪자 하우스 진단의학팀에 맡겨지는데, 폐는 다 성장한 것 같다는 판단에 간부전을 의심한다. 그런데 우연히 산모의 혈액을 수혈 받더니 증세가 호전되는데, 이를 이상하게 생각하여 검사해본 결과 산모는 암이 있는 것으로 밝혀진다.

어느덧 매스터스가 자신이 인턴할 과를 정할 때가 왔다. 그런데 인턴을 받지 않던 하우스가 이례적으로 인턴을 뽑겠다고 한 것이다. 하우스와는 너무나도 다른 도덕관을 가진 그녀는 고민 끝에 진단학과에서 인턴을 하기로 결심하지만 하우스는 자신의 인턴에 되려면 마지막 관문을 통과해야 한다고 하는데...

감옥에 있던 하우스에게 새로운 병원장이 찾아온다. 이식을 위해 기증자의 몸에서 추출한 폐에 생긴 문제를 해결하려고 하우스는 가석방 상태로 병원으로 돌아간다. 상자 안에 있는 폐를 살려서 이식하려면 12시간 안에 문제를 해결해야 하지만 병원의 그 누구도 원인을 알아내지 못한 상태이다.

하우스는 청문회 위원의 심문을 받는다. 정신 발작을 일으킨 환자가 체이스를 메스로 찌른 사건 때문이다. 청문회 위원인 코필드는 이 사건의 책임 소재를 밝히려고 한다. 화학 교사인 그 환자는 조깅 중에 쓰려졌는데, 제자가 장난으로 벌인 폭발 사건이 증상의 원인이라 보고 진단 중이었다.

10년 전 동생을 잃은 뒤 그 슬픔으로 동생의 환청을 듣고 있는 환자가 입원한다. 말기 암 진단을 받은 윌슨 때문에 마음이 혼란스러운 하우스는 환자의 진단에 무관심하고, 그런 그의 모습에 팀원들은 실망을 느낀다. 한편 남은 인생을 고통 속에서 보내지 않기 위해 치료를 포기한 탓에 윌슨은 하우스와 충돌하게 하게 된다.