Chuck décide de rechercher sa mère sans en parler à la CIA. De leur côté, Sarah et Casey se rendent en Russie pour suivre la piste d'un employé, Marco, de l'Industrie Volkoff. En parallèle, Ellie dévoile de grandes nouvelles...

Des crimes sont orchestrés dans le monde de la mode. Chuck et Sarah se rendent alors secrètement à Milan à l'occasion du prochain défilé afin de saisir une arme de haute technologie. Durant la mission, Chuck s'aperçoit de certains défauts dans sa relation avec Sarah...

Lors d'un transfert de prisonnier, de vieux ennemis s'échappent et fragilisent la vie de Chuck et de Sarah. Leur prochaine mission romantique est alors annulée...

Chuck et Sarah accompagnent Ellie et Devon qui se rendent au Costa Gravas où ils sont invités par Alejandro Goya, qui souhaite remercier Devon de lui avoir sauvé la vie...

Du temps du président Clinton, Casey a fait partie d'une équipe des opérations secrètes. Packard, Mackintosh et TI, ses anciens associés, sont à ses trousses. L'affaire étant étroitement liée à la recherche de sa mère, Chuck doit décider s'il veut partager les informations dont il dispose. Par ailleurs, Morgan se lance enfin et révèle à Casey la vraie nature de la relation qu'il entretient avec sa fille...

Chuck, Sarah et Casey doivent arrêter un sinistre scientifique, le docteur Stanley Wheelwright, qui a prévu de libérer une toxine qui incite les personnes à son contact à faire des cauchemars. Par ailleurs, l'équipe de Buy More fête Halloween...

Après sa première grande dispute avec Sarah, Chuck décide de partir seul en mission pour se changer les idées. Il rencontre Gregory Tuttle, agent du MI-6 et responsable de Mary Bartowski. Lors de cette mission, ils sont attaqués par Dasha, qui travaille pour Volkoff. Pendant ce temps, Ellie effectue des recherches sur le passé de sa famille...

Chuck craint que son récent revers ne mette fin à sa carrière d'espion et à son couple. Il décide d'impressionner Sarah en entreprenant une dangereuse mission avec le très zélé agent Rye. Pendant ce temps, Morgan tente de dissuader Jeff et Lester de mener leur petite enquête au sujet de l'identité véritable de Greta. En mission, Chuck fait la connaissance d'un personnage mystérieux surnommé «le Belge»...

Sarah est prête à tout risquer, quitte à aller à l'encontre des ordres du gouvernement, pour sauver Chuck, retenu par le Belge, qui a pour mission d'en découvrir davantage sur Intersect. Ses recherches l'entraînent dans une jungle de l'Asie du sud-est. Elle ignore que Casey et Morgan la suivent de près. Pendant ce temps, Ellie et Devon récupèrent un ordinateur ayant appartenu à Stephen Bartowski...

Le lendemain de Thanksgiving, Ellie invite Chuck et Sarah pour profiter des restes du repas de fête de la veille. Mary Bartowski, la mère d'Ellie et Chuck, arrive avec Alexei Volkoff et ses hommes pour dîner...

Chuck et Sarah tentent de profiter d'une escapade romantique en France tout en menant à bien leur mission : retrouver une micropuce. Par ailleurs, Lester demande des conseils à Big Mike...

Sarah s'apprête à mettre en oeuvre sa dangereuse stratégie pour libérer Mary Bartowski, la mère de Chuck. Cependant, celui-ci s'inquiète toujours pour sa petite amie. Il part donc en mission avec Morgan pour en finir une bonne fois pour toutes avec Volkoff. Casey tente d'apprendre à connaître sa fille, Alex, tandis qu'Ellie essaie d'atténuer l'anxiété de Devon au sujet de sa prochaine paternité...

Chuck, Sarah et Casey sont envoyés au Maroc pour secourir l'agent Roan Montgomery. Pendant cette mission, Chuck et Sarah discutent de leurs projets d'avenir et ont du mal à trouver un terrain d'entente. Enfin, Mary tisse des liens avec sa famille, tandis que Morgan se prépare à rencontrer la mère d'Alex...

Chuck surprend Sarah en réunissant son ancienne équipe d'espionnage. Alors que cette escouade entièrement féminine se rend à Rio de Janeiro pour tenter de régler ses comptes avec le mercenaire Augusto Gaez, de vieilles rancunes et des secrets remontent à la surface. Au Buy More, Morgan repousse les avances de Carina, son ancienne petite amie...

Alors que Chuck compte passer un moment agréable avec Sarah pour la Saint-Valentin, l'équipe est envoyée en mission au Royaume-Uni. Sur place, ils assistent à un grand bal masqué au cours duquel ils doivent assurer la protection de Vivian McArthur, une jeune héritière. Par ailleurs, Jane Bentley fait une offre alléchante à Casey...

Le général Beckman demande à Chuck et Sarah d'infiltrer une banque de haute sécurité à Macau en se servant de Vivian, qui a hérité d'un coffre appartenant à Volkoff. Alors que les préparatifs du mariage s'intensifient, Sarah avoue à Ellie qu'elle ne s'intéresse pas trop aux détails et demande à sa demoiselle d'honneur de bien vouloir s'en charger. La recherche de Morgan pour un nouveau colocataire prend une tournure inattendue...

Chuck et Sarah soupçonnent Casey d'effectuer des missions privées en secret. Par ailleurs, Chuck craint que deux nouveaux agents de la CIA, en apparence parfaits, le rendent obsolète. Morgan s'habitue à son nouveau colocataire, tandis que Devon est pris de panique quand Ellie entreprend des recherches potentiellement dangereuses...

Ellie a retrouvé l'ordinateur de son père et travaille dessus. Chuck doit trouver des gens qui pourraient être équipés de l'Intersecret, à son instar. Il doit choisir entre quatre agents. Mais celui qu'il désigne se fait tuer...

Ellie a découvert plusieurs pages concernant l'Intersecret sur l'ordinateur de son père. Sarah apporte un contrat prénuptial à Chuck afin qu'il le signe. De leur côté, Morgan et Casey s'entendent à merveille. Morgan reçoit une invitation de la part d'Alex pour sa remise des diplômes...

Chuck et Sarah font appel à l'organisatrice Daphne Peralta pour les aider à préparer leur mariage, mais elle se révèle être une escroc. Bien décidés à retrouver leur argent, les futurs époux font appel aux services de Jack Burton, le père de Sarah, qui leur conseille de se servir des ressources de la CIA. Par ailleurs, Morgan tente de convaincre Casey d'accepter de revoir Kathleen, la mère d'Alex, qui le croit mort...

Le mariage de Chuck et Sarah approche à grand pas, et tous deux décident de mettre de côté leurs vies d'espions pour profiter pleinement de leurs derniers instants de célibataire. Devon, qui s'est chargé de l'enterrement de vie de garçon de Chuck, voit son organisation perturbée par des événements imprévus...

Alors que Chuck et Sarah préparent les derniers détails pour leur mariage, ils doivent partir en mission pour sauver la mère de Chuck, capturée par Vivian Volkoff. De son côté, Morgan se voit confier la tâche de préparer un montage vidéo pour Sarah...

Le grand jour approche pour Chuck et Sarah ! Mais avant de pouvoir échanger leurs vœux, la menace Vivian Volkoff doit être éteinte. Pour Chuck, le seul recours pourrait se révéler être Alexei, le père de la belle et ex-dirigeant de Volkoff Industries ! La CIA, qui n'approuve pas ce plan désespéré, envoie l'agent spécial Decker, connu pour ses méthodes musclées et son sens aigu du devoir...