Chuck se sert des nouvelles améliorations de l'intersecret pour devenir un espion à part entière, mais il échoue à l'école d'espionnage et perd Sarah. Morgan veut aider Chuck, et revient de l'école Benihana (école de cuisine d'une chaine de restaurant japonais)...

Chuck a une nouvelle mission pendant laquelle il compte bien régler ses problèmes de couple, mais il doit apprendre à contrôler ses émotions pour réussir. Carina, la meilleure amie de Sarah, arrive en ville avec son fiancé Karl...

Malgré les efforts de Chuck pour protéger sa famille de sa vie d'espion, Ellie et son mari se retrouvent au coeur d'un incident diplomatique. Chuck demande alors à Awesome de protéger un dictateur en visite aux Etats-Unis, le Premier Ministre Goya, qui est la cible d'un assassinat...

Chuck doit apprendre à son beau-frère à être un véritable espion. Alors qu'ils sont en mission, ils rencontrent le mystérieux Daniel Shaw. Pendant ce temps, Morgan doit gérer les dernières bêtises de Jeff et Lester après avoir été promu assistant manager.

L'agent de la CIA Daniel Shaw confie à Chuck sa première mission en solo à Paris, en ignorant les réserves de Sarah et Casey. Dans le vol vers la France, Chuck rencontre Hannah et flashe sur un autre passager - l'imposant Hugo Panzer. Pendant ce temps, Casey doit aider Morgan à battre Jeff et Lester pour le contrôle du Buy More...

Chuck doit former Hannah à son travail au buy more et en même temps transformer un agent ennemi en membre de la C.I.A.

Chuck essaye de faire avancer sa relation avec Hannah en allant dîner avec elle chez Ellie mais il doit en même temps rentrer dans la peau de l'un des assassins les plus dangereux du monde.

Chuck a l'impression que son existence part à vau-l'eau quand il est écarté d'une mission. Pendant que Shaw, Sarah et Casey continuent sans lui, il se retrouve en difficulté à la base...

Lors d'une mission d'entrainement, Casey exécute une mission parallèle pour son ancien chef, James Keller, ce qui l'amène à commettre une trahison. Il est envoyé en prison. Apprenant le nouvelle, Chuck et Sarah vont tenter de libérer leur ami et de prouver son innocence. Pendant ce temps, Devon essaie de tout faire pour mettre Ellie en sécurité en voulant quitter Burbank et partir avec Médecins Sans Frontières en Afrique. Mais celle-ci obtient le job de ses rêves.

Pour Chuck, c'est la dernière ligne droite avant sa nomination à la CIA. Sa nouvelle mission constitue le test final pour s'assurer qu'il est un espion fiable et opérationnel. Sarah et Shaw sont chargés d'observer ses moindres faits et gestes au cours de cette mission décisive...

A peine nommé espion, Chuck s'envole vers Washington pour y recevoir son ordre de mission du général Beckman. Sa première opération officielle aura lieu à Rome, sous couverture. Chuck tient absolument à ce que Sarah travaille avec lui...

Sarah et Shaw sont chargés de démasquer l'agent de l'Alliance responsable de la mort de l'épouse de Shaw. Chuck est inquiet : il sait que Shaw a découvert que c'est Sarah qui a tué sa femme...

Sur un coup de tête, Chuck et Sarah décident de quitter définitivement l'agence et de se consacrer à leur vie de couple. Sans prévenir personne, ils entament une nouvelle vie. Alors qu'ils voyagent en train en Europe, ils découvrent qu'un des passagers n'est autre que le terroriste Juan Diego Arnaldo. Malgré leur décision de laisser leur passé d'espions derrière eux, ils ne peuvent pas s'empêcher d'intervenir. De son côté, le général Beckman ordonne à John Casey et Morgan Grimes de traquer le couple...

Pendant quelque temps, Chuck et Sarah doivent travailler sous la supervision de Craig et Laura Turner qui, en dépit d'états de service impeccables, se haïssent l'un l'autre. La nature tumultueuse de leur relation de couple amène Chuck et Sarah à se demander s'ils sont menacés du même sort. Pendant ce temps, Casey forme Morgan, la nouvelle recrue de l'équipe...

Chuck est perturbé par une série de rêves traumatisants qu'il pense prémonitoires. Il est persuadé que la vie du président de Zamibia, en visite aux Etats-Unis, est menacée. Il en avise le général Beckman qui se montre plus que dubitative et lui ordonne de consulter le docteur Leo Dreyfus, un psychiatre de la CIA...

Chuck rêve encore régulièrement que Shaw est vivant. Bien qu'il ait expressément demandé à Morgan de ne pas en parler à Sarah, celui-ci révèle tout à la jeune femme. De son côté, Ellie se retrouve piégée par un agent double de la CIA, qui travaille pour l'Alliance. Elle demande de l'aide à son père...

Toute l'équipe est persuadée que Chuck souffre d'hallucinations. En effet, celui-ci voit Daniel Shaw partout. Mais, lorsqu'il affirme à ses supérieurs qu'il a croisé Shaw dans le métro, Sarah et Casey sont mis sur l'affaire...

Après leur libération, Chuck, Sarah et Casey montent une opération pour démasquer Shaw, qui tente d'infiltrer la CIA. Chuck doit aussi révéler à Ellie son secret sur sa vie d'espion...