Als Chuck den Anhang einer E-Mail eines alten Freundes, der bei der CIA arbeitet, öffnet, ahnt er nicht, welche Folgen das für ihn hat: angesichts der großen Datenflut, die sich ihm offenbart, bricht der Computerspezialist zuerst einmal zusammen. Sein Freund hat nämlich die geheime Datenbank „Intersect“ gestohlen und wird daraufhin erschossen. Um Chuck zu beschützen und die Daten aus seinem Kopf zu bekommen, werden die Agenten John Casey und Sarah Walker auf ihn angesetzt...

Chucks Schwester Ellie will unbedingt Sarah kennenlernen, denn um Chuck zu beschützen, gibt sich die Agentin als seine neue Freundin aus. Indes lässt sich Chuck dazu überreden, sich in die Hände des Geheimdienstwissenschaftlers Dr. Zarnow zu begeben, der angeblich die geheimen Daten aus seinem Kopf bekommen kann. Doch kurz nach der ersten Kontaktaufnahme, wird Zarnow in die Luft gesprengt, und Sarah gerät ausgerechnet beim geplanten Familienessen bei Ellie in Lebensgefahr...

Chuck hat alle Hände voll zu tun, denn er will sich für den Job als stellvertretender Manager bei seinem Arbeitgeber „Buy More“ bewerben. Wie so oft, kommt jedoch alles anders: John und Sarah bitten ihn, mittels seines Wissens einen gefährlichen Waffenhändler bei einem Eröffnungsball einer Auktion zu identifizieren. Weil sich Chuck deshalb nicht um seine reguläre Arbeit kümmern kann, muss sein Freund Morgan für ihn einspringen. Die Turbulenzen sind vorprogrammiert!

Sarah, John und Chuck sollen der CIA-Agentin Carina dabei helfen, einen Drogenbaron aufzuspüren. Die Agentin erweist sich jedoch alles andere als teamfähig, was nicht nur Sarah und Chuck in große Lebensgefahr bringt, sondern auch Misstrauen zwischen ihnen schürt, weil Carina es auf Chuck abgesehen hat. Einzig Morgan scheint sich über die Anwesenheit der Agentin zu freuen, denn damit ihre Tarnung nicht auffliegt, geht Carina eine kurze Affäre mit Chucks Freund ein...

Halloween steht vor der Tür, und Chuck und Morgan wollen sich als großer Sandwurm verkleiden. Es kommt zum Streit zwischen den Freunden, was damit endet, dass sich Morgan beleidigt zurückzieht. Während er noch immer schmollt, sollte sich Chuck eigentlich auf sein Bewerbungsgespräch als stellvertretender Manager vorbereiten und nebenbei noch den durchgeknallten Ex-Agenten Laszlo davon abhalten, eine Spielhalle in die Luft zu jagen, in der er einst von der CIA angeheuert wurde...

Chuck findet heraus, dass sein ehemaliger Professor Fleming eigentlich ein CIA-Agent ist, der plötzlich spurlos verschwindet. Der Computerspezialist verweigert zunächst, sich bei der Suche zu beteiligen, weil Fleming für seinen Rausschmiss von der Universität verantwortlich war. Doch dann überwiegt seine Neugier: Chuck will herausfinden, was damals wirklich geschehen ist, und macht sich auf die Suche. Allerdings bringt er damit Fleming erst recht in Gefahr...

Ein atomares Disaster droht der Welt. Weil der gescheiterte Profiturner Payne sich mit Hilfe eines tödlichen Wahrheitsserums die Geheimcodes für den Zugriff auf alle US-amerikanischen Atomwaffenarsenale verschaffen will, gerät Ellie in Lebensgefahr. Um sIe zu retten, muss Chuck die Atomcodes finden, um sie Payne im Tausch gegen das für Ellie lebensrettende Gegengift anzubieten. Chuck, Casey und Sarah geraten dabei aber ebenfalls unter den Einfluss der tödlichen Wahrheitsdroge...

Während es Sarah sehr zu schaffen macht, dass Chuck die vorgetäuschte Beziehung mit ihr beendet hat, schwebt ebendieser, frisch verliebt in Lou, die Sandwichmacherin, auf Wolke 7. Leider befindet sich der Ex von Lou, der Nachtclubbesitzer und Schmuggler Stavros, im Zusammenhang mit einer hochbrisanten Schmuggelware im Intersect, weshalb Chuck von Casey und Sarah überredet wird, sein zweites Date mit Lou ausgerechnet in Stavros‘ Nachtclub zu verbringen – mit fatalen Folgen...

Als Bryce Larkin nach seiner Widerbelebung nach Chuck verlangt, kommen Sarah und Casey - in der Hoffnung, dass er Informationen von Chuck bekommt – seinem Wunsch bereitwillig nach. Ihre Rechnung geht jedoch nicht auf: Bryce nimmt Chuck als Geisel und flieht mit ihm? Zwischen Casey, Sarah, Bryce, Chuck und einer mysteriösen Organisation namens Fulcrum kommt es schließlich zum großen Showdown, bei dem ein Pferdeapfel das Schlimmste verhindert...

Chuck entlarvt den vermeintlichen Wohltäter und Taiwan-Freund Lon Kirk als Falschgeldschmuggler. Doch der Versuch, ihn zu überführen, erweist sich als schwierig, zumal sich Chuck nicht damit abfinden kann, dass sich Sarah zu diesen Zwecken auf einen Flirt mit Lon einlassen muss... Doch Chuck ist nicht der einzige mit Liebeskummer – auch Casey leidet, da er die große Liebe seines Lebens für eine gute Sache opfern musste...

Chuck erfährt, dass sich hochrangige russische Kriminelle in einem Hotel in Los Angeles befinden – zusammen mit Caseys totgeglaubter Ex-Freundin Ilsa Trinchina. Chuck setzt alles daran, beide wieder zusammenzuführen und Ilsa so von ihrer geplanten Hochzeit mit dem Waffenhändler Victor Fedorov abzuhalten. Dabei riskiert er nicht nur sein Leben, sondern auch das von Casey und der geheimnisvollen Ilsa... Der Jahrestag von Ellie und Captain Awesome endet anders als geplant...

Chuck wird einer Wanze im Buy More fündig. Doch sein erster Verdacht, dass Casey da die Finger im Spiel hatte, erhärtet sich nicht. Vielmehr scheint diese das Werk von Fulcrum zu sein. Und als wenn es nicht noch schlimmer kommen könnte, bekommt Chuck ausgerechnet zu diesem bereits ungünstigen Zeitpunkt auch noch von Captain Abgefahren den Diamanten Ring dessen Urgrossmutter anvertraut. Doch ein scheinbar sicheres Versteck für diesen „Juwel” wird zu dessen und in der Folge auch Chucks Verhängnis...