Chuck se retrouve en possession de renseignements ultra-secrets qu'il a reçu par mail de la part de Bryce Larkin, un ancien coloc, qu'il croyait devenu comptable. Il ignore tout des informations capitales qu'il détient jusqu'à ce qu'il soit contacté par la la CIA et la NSA...

Après avoir examiné Chuck, le docteur Zarnow, scientifique à la CIA, est victime d'un attentat. Sarah accuse Casey et inversement. En fait, le docteur n'est pas mort. Il enlève Sarah afin qu'elle lui révèle l'identité de Chuck. Casey et Chuck se lancent à sa poursuite. Chuck est kidnappé à son tour par le médecin qui projette de le vendre au plus offrant. Chuck découvre qu'il est un agent double. Dans l'hélicoptère qui les transporte, Chuck parvient à prendre les commandes de l'appareil et à le poser en suivant les conseils prodigués par Sarah et Casey au téléphone.

Chuck apprend que son ancien coloc, Bryce Larkin, responsable de son renvoi de Stanford, est toujours vivant. Et qu'il veut le voir... Au Buy More, toute l'équipe se prépare pour la journée la plus rentable de l'année, une journée d'affluence où la foule est difficilement maîtrisable...

Alors que la CIA et la NSA viennent de récupérer le cipher, la dernière pièce du nouvel Intersect, Chuck réalise qu'il va pouvoir retrouver une vie normale. Il se décide donc enfin à inviter Sarah mais leur premier rendez-vous tourne court lorsque John leur annonce que le cipher vient d'être dérobé.

Craignant un cambriolage, Big Mike demande à Morgan, Jeff et Lester de surveiller le Buy More durant Thanksgiving. De son côté, après avoir découvert quelque chose sur Jill, Chuck ne sait plus à qui faire confiance...

Chuck doit protéger Tyler Martin, une rock star anglaise.

Chuck foils a plan to kill Tyler Martin, an international rock star. Chuck's night out with Tyler leads to trouble. Morgan holds a contest among his fellow employees. 2D version of the Episode originally aired in 3D

Chuck est contacté par l'unique personne qui peut effacer l'intersect de son cerveau. Il commence à ne plus savoir à qui faire confiance et ne sait pas vers qui se tourner. Entre temps, Buy More a des ennuis avec le Buy More de Beverly Hills.

Le jour du mariage entre Ellie et Awesome arrive enfin, mais Chuck doit empêcher Ted Roark et Fulcrum de gâcher le plus beau jour de la vie de sa soeur. Dès lors, et comme il n'a plus l'Intersect dans sa tête, Chuck doit faire face à sa plus dangereuse mission : décider de ce qu'il va faire du reste de sa vie.

Chuck se sert des nouvelles améliorations de l'intersecret pour devenir un espion à part entière, mais il échoue à l'école d'espionnage et perd Sarah. Morgan veut aider Chuck, et revient de l'école Benihana (école de cuisine d'une chaine de restaurant japonais)...

L'agent de la CIA Daniel Shaw confie à Chuck sa première mission en solo à Paris, en ignorant les réserves de Sarah et Casey. Dans le vol vers la France, Chuck rencontre Hannah et flashe sur un autre passager - l'imposant Hugo Panzer. Pendant ce temps, Casey doit aider Morgan à battre Jeff et Lester pour le contrôle du Buy More...

Sarah et Shaw sont chargés de démasquer l'agent de l'Alliance responsable de la mort de l'épouse de Shaw. Chuck est inquiet : il sait que Shaw a découvert que c'est Sarah qui a tué sa femme...

Après leur libération, Chuck, Sarah et Casey montent une opération pour démasquer Shaw, qui tente d'infiltrer la CIA. Chuck doit aussi révéler à Ellie son secret sur sa vie d'espion...

Chuck décide de rechercher sa mère sans en parler à la CIA. De leur côté, Sarah et Casey se rendent en Russie pour suivre la piste d'un employé, Marco, de l'Industrie Volkoff. En parallèle, Ellie dévoile de grandes nouvelles...

Chuck, Sarah et Casey sont envoyés au Maroc pour secourir l'agent Roan Montgomery. Pendant cette mission, Chuck et Sarah discutent de leurs projets d'avenir et ont du mal à trouver un terrain d'entente. Enfin, Mary tisse des liens avec sa famille, tandis que Morgan se prépare à rencontrer la mère d'Alex...

Le grand jour approche pour Chuck et Sarah ! Mais avant de pouvoir échanger leurs vœux, la menace Vivian Volkoff doit être éteinte. Pour Chuck, le seul recours pourrait se révéler être Alexei, le père de la belle et ex-dirigeant de Volkoff Industries ! La CIA, qui n'approuve pas ce plan désespéré, envoie l'agent spécial Decker, connu pour ses méthodes musclées et son sens aigu du devoir...

Morgan est devenu le nouvel Intersecret, mais a du mal à l'utiliser. En parallèle, Chuck cherche la maison de rêve pour Sarah, cependant lors d'une mission avec leur affaire solo, Chuck voit tous ses comptes gelés par la CIA, qui tente de faire échouer Chuck.

Chuck fait appel à sa famille, ses amis et quelques alliés inattendus pour l’aider à arrêter Nicholas Quinn qui tente de détruire tout ce que Chuck a construit au cours des cinq dernières années.