Tras los pactos de Sokovia, S.H.I.E.L.D. está bajo una nueva dirección. Jemma está asesorando al nuevo Director, Coulson y Mack están en el campo, Melinda está formando a un grupo de fuerza de asalto de élite, y Daisy se convierte en corrupta al derribar los recursos de Watchdog. Ahora se encuentra con un misterioso asesino en serie conocido como "El motorista fantasma" que aparentemente es el espíritu de venganza... que no se detendrá ante nada para conseguir su objetivo.

Daisy localiza a Robbie y exige respuestas. Mientras tanto, Fitz y Mack obtienen una ventaja sobre el fantasma que salió de la caja, y descubren que hay más de uno.

Un grupo que afirma ser la Resistencia de los Inhumanos lanza una serie de apagones en todo el mundo. Jeffrey sospecha que se trata de algo más y envía a Coulson, Mack y Fitz a investigar. Mientras tanto, Daisy descubre más sobre Robbie y su hermano Gabe, y Jemma y Holden luchan por salvar la vida de Melinda.

Daisy pide ayuda a Jemma, mientras Mack y Coulson visitan al tío de Robbie, Eli, y encuentran al motorista fantasma. Mientras tanto, Holden y Fitz utilizan a Melinda para probar si Aida puede pasar por humano.

Coulson y su equipo entran en prisión para liberar a Eli antes de que Lucy lo encuentre. Mientras tanto, Jeffrey se presenta ante la nación para debatir con el Senador Nadeer sobre la cuestión de los Inhumanos.

Se desvela cómo Robbie se convirtió en Ghost Rider, después de que Jeffrey sube a bordo de la Quinjet en busca de Robbie y Daisy. Mientras tanto, Lucy obliga a Eli a revelar los secretos de Darkhold.

Coulson, Fitz y Robbie desaparecen y sus compañeros de equipo asumen que están muertos ... sin saber que están fuera de fase, intangibles e invisibles. Mientras tanto, Mack pierde la esperanza y el tiempo se acaba para el motorista fantasma.

S.H.I.E.L.D. y Ghost Rider se encuentran como aliados improbables cuando las vidas de todos los habitantes de Los Angeles penden de un hilo.

Jemma confirma la identidad de Vijay, y ella, Jeffrey y Daisy van a rescatarlo de su hermana y los Watchdogs. Mientras tanto, Aida ataca la sede de S.H.I.E.L.D. en un intento de obtener el Darkhold.

Coulson y Mack descubren un sorprendente secreto sobre Mace, algo que deja a S.H.I.E.L.D. en una posición peligrosa.

Coulson autoriza una misión para espiar la oficina de Nadeer contra el consejo de Talbot, pero las cosas van mal. Mientras tanto, Holden encuentra la clave para mantener a Melinda encarcelada, y Fitz descubre lo que su amigo está haciendo.

Los Agentes Sam y Billy Koenig están siendo perseguidos para llegar al libro Darkhold, y solo Coulson y el equipo pueden salvarlos antes de que el tiempo se acabe.

El Superior envía a Terrence a desencadenar la Terragenesis en Nadeer, creyendo que es una Inhumana. Sin embargo, todos se llevan una explosiva sorpresa. Mientras tanto, Coulson y Mack rastrean a la mujer en la que se basó Aida para crear su apariencia y tratan de usarla para encontrar a Melinda.

Fitz y Jemma se dan cuenta de que pueden ser los únicos altos cargos que no han sido reemplazados por LMDs. Mientras tanto, Aida hace sus propios planes para proteger el Framework

Jemma y Daisy descubren que las cosas han ido demasiado mal cuando se dan cuenta de que Hydra ahora gobierna el mundo y están llevando a cabo una despiadada caza y exterminio de Inhumanos.

Mientras Daisy y Simmons luchan por descubrir una vía de escape al mundo real, se revela la identidad del líder Inhumano de la Resistencia.

Coulson y Jeffrey irrumpen en un Centro de Iluminación para rescatar a un prisionero con una valiosa información. Mientras, Fitz se encuentra con un aliado inesperado, y Jemma trata de convencer a Grant y Jeffrey de que su mundo no es real.

Daisy se une a un compañero inesperado. Mientras, Aida se prepara para poner en marcha el juego final.

Daisy y Simmons luchan contrarreloj para sacar al equipo del Framework, pero no todo el mundo está listo para salir.

La victoria de Coulson y el equipo en el Framework dura poco cuando aparece un enemigo más mortal aún dispuesto a enfrentarse a todos ellos.

Con la sorprendente aparición de Ghost Rider, Coulson y el equipo intentan impedir que Aida acabe con el mundo.