In overeenstemming met het Sokovia-akkoord en met vernietiging van Hydra opereert S.H.I.E.L.D. weer in het openbaar. De organisatie heeft een nieuwe directeur nodig nu de wereld in de veronderstelling is dat Coulson dood is. Coulson zelf opereert weer als agent en werkt samen met Mack om Inhumans op te zoeken. Agent May traint speciale aanvalsteams en Fitz en Simmons zetten een flinke stap voorwaarts in hun relatie. Ondertussen heeft Daisy S.H.I.E.L.D. verlaten en probeert een stel seriemoorden op te lossen in Los Angeles.

Jeffrey Mace volgt Coulsons op als de nieuwe directeur van S.H.I.E.L.D. en wordt het publieke gezicht. Daisy ontmoet Robbie in zijn werkplaats en is verrast dat hij niet zoals haar een Inhuman is. Ondertussen laat een geïnfecteerde haar lotgenoten vrij. Sommige zitten al jaren opgesloten in containers als gevolg van het gebruik van de "Darkhold." Mack en Fitz onderzoeken een verschijning en lopen de Ghost Rider tegen het lijf. May wordt knock-out geslagen en komt bij op een verborgen locatie.

Coulson, Mack en Fitz proberen een groep rebellen, die tegen de wereldwijde registratie van Inhumans zijn, te lokaliseren en te stoppen. Simmons en Dr. Radcliffe hebben slechts een korte tijd om May te redden voordat ze bezwijkt aan haar ziekte.

De queeste van wraak van de Ghost Rider brengt hem in een explosieve confrontatie met S.H.I.E.L.D. Coulson en Mack moeten in hun wanhoop vertrouwen op een onwaarschijnlijke bondgenoot. Daisy herenigt zich met een bekend gezicht om de Watchdogs te stoppen.

En terwijl Robbie Reyes worstelt om de Ghost Rider onder controle te houden, infiltreert S.H.I.E.L.D. in een zwaar beveiligde gevangenis om een geheim te onthullen wat iedereen achtervolgt.

Mace zend Simmons op een geheime missie. Robbie vertelt het schokkende relaas van zijn overgang naar de Ghost Rider en de levens van Robbie, Fitz en Coulson zijn onzeker.

Coulson, Fitz, en Robbie zijn verdwenen en hun teamgenoten denken dat ze dood zijn. Het team is niet op de hoogte dat ze ontastbaar en onzichtbare schijngestaltes zijn geworden. Ondertussen verlies Mack de hoop en een wraakdemon zoekt een nieuw gastlichaam.

Wanneer Eli een nucleaire bom creëert met zijn krachten, realiseert Fitz waar die energie vandaan komt en dit dreigt heel Los Angeles in gevaar te brengen. Het team moet proberen om Eli uit te schakelen maar het lukt Eli om de Ghost Rider uit te schakelen.

Met de ontmoeting van het vreemdste fenomeen tot nu toe, de Ghost Rider, nog maar net achter de rug bevinden de Agents of S.H.I.E.L.D. zich plotseling in een groot aantal nieuwe en lopende bedreigingen. De anti-Inhuman Watchdogs verwerven meer politieke invloed door senator Nadeer en verenigen zich achter een mysterieuze weldoener. Op hetzelfde moment en buiten het medeweten van het team kidnapt Aida agent May en vervang haar voor een levensecht model. Aidas duivelse plan voor May en het team blijft nog een mysterie.

Coulson voert een missie uit, tegen de wil van Talbot in, om Nadeers kantoor afluisteren. Wat enorm mis gaat! Ondertussen vindt Holden de oplossing om Melinda opgesloten te laten en Fitz ontdekt wat zijn vriend van plan is.

Agenten Sam en Billy Koenig maken jacht op het boek van de "Darkhold" en alleen Coulson en zijn team zijn in staat om hen te redden voordat de tijd opraakt.

Daisy, Mace en het S.H.I.E.L.D. team moeten een oplossing zien te vinden voor een explosieve Inhuman. Ondertussen komen Coulson en Mack oog in oog te staan met de inspiratie van Radcliffe voor Aida.

Mace vecht voor zijn leven, terwijl Coulson en het team een stel aanwijzingen volgt die bewust achtergelaten zijn door de 'Superior.' Het brengt ze naar de basis van hun tegenstander en de opgezette val. Het team raakt verzeilt in een dodelijk kat-en-muis-spel om Mace leven te redden.

Als er meer leden van LMD S.H.I.E.L.D. infiltreren,verandert wantrouwen in paranoia onder de leden van Coulsons team. Fitz en Jemma realiseren zich dat ze misschien nog de enige zijn die niet vervangen zijn door LMDs. Ondertussen maak Aida haar eigen plannen om Framework te beschermen.

Jemma en Daisy ontdekken dat het verschrikkelijk mis is gegaan bij Framework. Ze komen erachter dat Hydra het in de wereld voor het zeggen heeft en meedogenloos Inhumans opspoort en afmaakt.

Terwijl Daisy probeert om Holdens verblijfplaats te achterhalen in Hydra's database, ontmoeten Coulson en Jemma de leider van het verzet. Ondertussen krijgt Fitz van Aida haar versie van de waarheid te horen over het Framework.

De waarheid over waarom Fitz van mening is veranderd kan heel S.H.I.E.L.D. te val brengen.

Daisy gaat samen werken met een onwaarschijnlijke partner en ondertussen bereidt Aida zich voor om haar ultieme eindspel in werking te laten treden.

Daisy en Simmons haasten zich om iedereen uit het Framework te krijgen maar niet iedereen is er klaar voor om te vertrekken.

De euforie van de overwinning van Coulson en zijn team in het Framework is van korte duur als het duidelijk wordt dat een veel dodelijkere vijand zich achter de schermen bevindt.

Plotsklap duikt de Ghost Rider weer op. Coulson en zijn team proberen te voorkomen dat Aida de wereld vernietigt.