La population de Seattle cède à la panique lorsqu'un individu apparemment désemparé sème la destruction autour de lui. Comprenant qu'il subit de puissantes mutations métamorphiques, Skye et plusieurs agents du S.H.I.E.L.D interviennent. Avec l'aide de Mack, elle tente d'apaiser ce malheureux après avoir procédé à son extraction. Pendant ce temps, Coulson doute qu'il reste la moindre chance de sauver Simmons. En effet, le monolithe ne livre aucun de ses secrets. Refusant de baisser les bras, Fitz se rend au Maroc afin de récupérer un artefact qui pourrait être une clef d'activation. Une fois sur place, il se heurte à une bande de trafiquants...

Malgré la mobilisation de toutes les ressources scientifiques du S.H.I.E.L.D, Phil Coulson renonce à percer le mystère du monolithe. Fitz n'est-il pas revenu bredouille du Maroc ? Les chances de retrouver trace de l'agent Simmons s'amenuisent. C'est alors que Fitz remarque un indice déconcertant à la surface du monolithe. Coulson décide alors de solliciter les lumières d'un Asgardien vivant parmi les hommes : le professeur Randolph. Il les conduit aux portes d'un château du Gloucestershire, dans le sud-ouest de l'Angleterre. De son côté, May réalise qu'elle est à la croisée des chemins. Elle doit maintenant faire des choix quant à sa vie personnelle. Parallèlement, Grant Ward travaille à rebâtir l'Hydra. Mais Hunter le traque...

Phil Coulson confie à Daisy et Mack une périlleuse mission : protéger Lincoln de toute tentative de rapt orchestrée par l'ACTU. En effet, les objectifs de Rosalind Price sont explicites en matière de confinement des individus subissant les effets du Terrigen. Pourtant, Coulson prend une décision inattendue concernant le jeune homme aux puissantes facultés. Daisy en vient à ne plus comprendre les objectifs précis du S.H.I.E.LD. Parallèlement, Hunter montre qu'il est prêt à tout pour se venger de Ward, l'ex agent double d'Hydra...

Conscient du risque qu'il prend, Coulson accepte de traiter avec Rosalind Price en fournissant de nombreux éléments d'informations à l'ACTU. En échange, elle accepte d'aider ponctuellement le S.H.I.E.L.D. Depuis peu, un inhumain s'en prend systématiquement à ceux qui ont été affectés par le Terrigen. Or, Daisy et Mack peinent à identifier cet individu qui sème la violence. Pendant ce temps, May et Hunter unissent leurs efforts afin de mettre Ward hors d'état de nuire. De son côté, Fitz essaie d'apporter à Simmons toute l'aide dont elle a besoin. Parviendra-t-elle à reprendre une existence normale après les nombreux mois passés loin de la Terre ?...

Éprouvée psychologiquement, Simmons fait croire qu'elle se remet. Loin d'oublier son traumatisme, elle a secrètement entamé des recherches sur le monolithe. Les mois passés sur l'exoplanète ont été un véritable cauchemar pour elle. Elle décide alors de tout raconter à Fitz. De leur côté, Coulson et Daisy tentent de comprendre les motivations de l'inhumain qui assassine ses congénères...

Rien ne semble pouvoir empêcher Grant Ward dans son sinistre projet de refonder Hydra. Le fils de Von Strucker attire l'attention d'ex cadres de cette organisation criminelle aux ramifications multiples. De leur côté, Coulson et Daisy essayent de vérifier si l'ATCU ne dissimule pas au S.H.I.E.L.D. des informations de la plus haute importance. Rosalind Price semble en effet mener un double jeu. Voulant montrer sa bonne foi, elle fait visiter ses installations à Coulson. Malgré les importants moyens dont elle dispose, elle ne parvient pas à arrêter la créature qui harcèle les inhumains. May découvre une terrible vérité…

Afin d'aider Simmons à rouvrir le portail, Fitz récupère des informations dans le téléphone qu'elle avait emmené sur l'exoplanète. Avec émotion, il découvre une vidéo que la jeune femme avait enregistrée pour lutter contre le désespoir. Parallèlement, l'agent May interrompt la séance d'évaluation de Joey. Le docteur Garner s'étonne d'une telle initiative. De leur côté, Coulson et Rosalind n'ont d'autre choix que d'enterrer leurs divergences. Reprenant contact avec le S.H.I.E.L.D, Lincoln leur apporte une aide précieuse...

Alors que Coulson et Rosalind comprennent que Malick constitue une armée d'"Inhumains", celle-ci se fait assassiner par Ward. Ivre de chagrin, Coulson décide d'en finir une bonne fois pour toute avec celui-ci et met tout en œuvre, quitte à enfreindre les règles. Il confie le S.H.I.E.L.D. à Mack en son absence. Au même moment, Fitz et Simmons se font enlever par Malick qui a besoin d'eux et de leurs connaissances du monolithe. Hydra ouvre le portail...

Le portail ouvert, Malick envoie Ward et une équipe sur l'autre planète afin de ramener sur Terre une sorte de dieu alien ancestral vénéré par Hydra. Ils emmènent Fitz avec eux, leur seule chance de pouvoir revenir. Lui espère pouvoir ramener Will. Conduit par sa soif de vengeance, Coulson traverse le portail également afin d'en finir avec Ward. De son côté, le S.H.I.E.L.D. prend d'assaut le château, tente de récupérer ses hommes et sauver les "Inhumains"...

Le Président des États-Unis fait du S.H.I.E.L.D. son unité d'intervention secrète. Elle œuvrera sous le nom de l'agence déjà connue et en place, l'A.T.C.U. Son nouveau dirigeant sera sous les ordres de Coulson. Au même moment, en Colombie, une activité étrange est détectée. L'équipe se rend sur place et Mack se fait rapidement enlever par un « Inhumain ». De son côté, Coulson met tout en œuvre pour retrouver Malick...

Le Général Talbot dirige désormais l'A.T.C.U. Sur demande du Président, un symposium sur la contagion alien est organisé à Taïwan. Ceci afin d'apprendre si d'autres pays abritent des « Inhumains ». Coulson et Talbot s'y rendent donc, accompagnés du S.H.I.E.L.D. et d'un invité surprise. Les aliens y étant interdits, Daisy et Lincoln restent à la base et découvrent grâce aux recherches de Simmons et Fitz qu'un vaccin contre la tératogénèse existe...

À Taïwan, lorsque Malick prend la fuite avec Petrov, Bobbi et Hunter le suivent et se retrouvent en Sibérie. Arrivés à destination, ils préviennent le reste de l'équipe qui les rejoint sur place. Ils ont pour ordre de capturer et ramener Malick vivant. Mais très vite, Coulson comprend que ce dernier prépare un coup d'état, aidé d'un « Inhumain ». Alors que le S.H.I.E.L.D. tente de protéger la cible, Bobbi et Hunter sont arrêtés par Interpol pour meurtres...

Très affecté par le départ de ses amis, Mack prend une semaine de vacances et va rendre visite à son frère. Mais très vite, ses congés sont interrompus par une bande armée qui menace l'A.T.C.U., les « Inhumains »... et fait sauter un bâtiment appartenant à l'organisation. Le S.H.I.E.L.D. intervient et découvre rapidement qui se cache derrière tout ça et qui les manipule. De leur côté, May et Simmons recherchent Andrew...

Un homme appelle la police précisant le nom de Daisy. Le S.H.I.E.L.D. se rend alors sur place et se fait attaquer par Hydra. Daisy tente de sauver un « Inhumain » et a une effroyable vision en le touchant. L'équipe décide alors de tout faire pour le retrouver et changer l'avenir. Andrew se rend au S.H.I.E.L.D. afin de dire au revoir à May car sa transformation en Lash touche à sa fin. Au même moment, Alveus fait goûter à Malick ce qu'est le vrai pouvoir tout en prenant le contrôle...

Alors que Malick rend visite à sa fille, il se remémore ses débuts au sein d'Hydra, un secret révélé à la mort de son père et ce qu'il en a fait. Certains choix ont un prix, il va l'apprendre et le payer cher. Au même moment, Alveus révèle son vrai visage à Hydra. De son côté, le S.H.I.E.L.D. sait que Ward est de retour mais ignore ce qu'il est désormais. L'équipe décide d'enquêter afin d'en apprendre plus sur qui il est et où il se trouve...

Daisy réunit les Secret Warriors afin de venir en aide au reste de son équipe pris au piège par Hydra. Lorsqu'il reprend le contrôle, le S.H.I.E.L.D. réussit à capturer Malick, très rapidement interrogé par Coulson. Il le met en garde contre les « Inhumains » qui l'entourent car l'un d'eux a été infecté par Alveus. Coulson décide alors de mettre Daisy, Lincoln, Joey et Elena en quarantaine mais il est déjà trop tard...

Après avoir fui la base en emportant l'artéfact Kree et des cristaux tératogènes, Daisy retrouve Alveus afin de reprendre la planète pour en faire un foyer pour les « Inhumains ». Ils commencent par rendre visite à Alisha et James afin de gonfler leur rang. De son côté, Coulson est plus déterminé que jamais à retrouver et sauver Daisy. Le S.H.I.E.L.D. se lance à sa recherche. Simmons et Fitz tentent de trouver un remède à l'infection et font appel au Docteur Holden Radcliffe...

Alveus veut transformer les hommes en Inhumains. Le docteur Holden Radcliffe se rallie à sa cause. Il commence alors ses expériences, mais a besoin de sang Kree. Au même moment, le S.H.I.E.L.D. continue de rechercher activement Daisy. Une fois qu'elle a été localisée, May et Mack se rendent sur place avec pour ordre de tuer Alveus. Simmons et Fitz trouvent une antitoxine mais elle pourrait se révéler fatale...

Après la signature des accords de Sokovie, le président s'inquiète concernant les Inhumains et demande au général Talbot de les recenser. Il rend donc visite à Coulson, qui accepte de lui faire un point complet sur la situation et lève le voile sur un certain nombre de secrets du S.H.I.E.L.D. De son côté, le docteur Radcliffe prélève du sang sur Daisy afin d'effectuer ses premiers tests de transformation. Lincoln réussit à entrer en contact avec cette dernière afin de fuir...

Le piège du S.H.I.E.L.D. a fonctionné et Daisy est de retour à la maison, mais terriblement désorientée, en colère et triste. Au même moment, l'organisation, connaissant désormais le plan d'Alveus, se lance à sa poursuite et ne tarde pas à le localiser. Pendant que Coulson, le général Talbot et Fitz récupèrent les codes d'annulation de tir de l'ogive, le reste de l'équipe se rend sur place afin de la désactiver et capturer Alveus...

Coulson et son équipe tentent de se mettre à l'abri. Au même moment, Daisy décide de faire face à Alveus, libéré de sa stase. Mais au lieu de l'affronter, malgré sa colère, elle souhaite se soumettre à lui et se rend compte qu'elle est désormais immunisée. Alveus réussit à fuir avec l'ogive et un zéphyr. Il est pris en chasse par Coulson, bien décidé à mettre définitivement fin à toute cette situation...