Die dritte Staffel präsentiert direkt einen neuen Gegner der Agents. Als S.H.I.E.L.D. erneut einen Menschen mit Superkräften aufspürt, treffen sie auf eine Organisation, die es ebenfalls auf den Inhuman abgesehen hat. Und die Organisation nutzt jedes Mittel, um an ihre Ziele zu gelangen. Fitz leidet noch immer unter dem Verschwinden von Simmons – er will sie um jeden Preis finden und wieder mit ihr zusammen sein.

Mithilfe eines Asgardians soll das Verschwinden von Simmons aufgeklärt werden, das durch den mysteriösen Monolith verursacht wurde. Das Team legt alle Hoffnung in die Möglichkeit, endlich mit Jemma in Verbindung zu treten, wenn sie ihren Aufenthaltsort identifiziert haben. Agent May erhält Besuch von einem Weggefährten aus ihrer Vergangenheit, der ihre Unterstützung fordert. Er will an Ward Rache nehmen und soll May soll ihm dabei helfen.

Agent Coulson muss gemeinsam mit Mack und Daisy Lincoln zur Seite springen, weil Rosalinds Team bei der Jagd auf Menschen mit Superkräften die Oberhand gewinnt. Vorsichtig wird über eine Zusammenarbeit angestrebt, doch die Ziele der beiden Organisationen liegen weit auseinander – besonders, was die Behandlung der Inhumans angeht. Hunters Kaltblütigkeit wird nun überdeutlich sichtbar – ihm sind unschuldige Menschenleben egal, wenn es darum geht an Hydra und Ward Rache zu nehmen. May wird skeptisch, was ihre Unterstützung ihm gegenüber angeht.

Etwas widerwillig passiert es: S.H.I.E.L.D. lässt sich auf eine Zusammenarbeit mit Rosalinds Team ein. Coulson und seine Agents müssen schnellstens eine Inhuman fassen, der andere Menschen mit Superkräften tötet. Dieser erweist sich als lebensgefährlicher Gegner. Mays Zweifel gegenüber des Racheplans von Hunter werden größer. Er führt einen privaten Kreuzzug, den sie stoppen will. Doch Hunter lässt sich nicht so leicht aufhalten.

Endlich ist Jemma zurück. Sie gibt Details über die Ereignisse preis, die ihr auf dem fremden Planeten zugestoßen sind. Und vor allem, wie es ihr gelang, zu überleben. Ein Rückblick enthüllt, welchen Gefahren sie ausgesetzt war. Dort hat sie auch Dinge erfahren, die ihr die Kraft gaben, auf die Erde zurück zu kehren. Sie muss eine offene Rechnung mit jemandem begleichen.

Melinda macht sich auf die Suche nach Werner, nachdem dieser Andrew angegriffen hatte. Daisy, Mack und Lance tun sich zusammen mit einem Ziel: Sie wollen herausfinden, wer Banks wirklich ist. Denn auch Coulson vermutet, dass ACTU die Agenten von SHIELD die ganze Zeit getäuscht hat.

Während Daisy und das Team versuchen, die Inhumans zu beschützen, kommt etwas über S.H.I.E.L.D.s größten Feind ans Tageslicht. Mit Fitz’ Hilfe gelangt Simmons an hilfreiche Informationen.

Das Team der S.H.I.E.L.D. stößt auf eine gefährliche Wahrheit über die ATCU. Unterdessen nehmen Wards Pläne, S.H.I.E.L.D. zu zerstören, eine überraschende Wendung.

Ward erschießt Price durch das Fenster ihrer Wohnung und ruft dann Coulson an, um die Verantwortung zu übernehmen. Er enthüllt dabei Hydras Plan, das Portal zum Planten Maveth wieder zu öffnen.

S.H.I.E.L.D. und Hydra gehen in ein Kopf-an-Kopf-Rennen, das Coulsons Welt für immer verändern wird. Während Daisy und ihr Inhumans-Team darum kämpfen, Hydra in Schach zu halten, gehen Coulson und Fitz aufs Ganze.

Daisy und ihr Team treffen auf Inhumans, die über bislang nie gesehen Kräfte verfügen. Es stellt sich allerdings die Frage, ob sie S.H.I.E.L.Ds gegenüber freundlich oder feindlich gesinnt sein werden.

Nachdem General Talbot auf die Kontaktversuche von Coulson nicht eingegangen ist, sucht Coulson ihn persönlich auf. Ein internationales Symposium steht bevor, das die Inhumans zum Thema hat. Hier soll entschieden werden, wie man mit ihnen weiterhin umgeht. Coulson will Talbot vorbereiten, denn auf dem Treffen soll Malik einen Spitzel eingeschleust haben. Fitzsimmons soll außerdem einen Weg gefunden haben, wie man das Inhuman-Gen eindämmen kann.

Nachdem es Bobbi und Hunter gelungen ist, die Spur von Malick bis Russland zu verfolgen, werden sie in ein Mordkomplott verwickelt. Malick will mithilfe der Russen einen Aufenthaltsort für die Inhumans errichten – doch Malick hat weitaus finstere Pläne im Sinn. Die Situation eskaliert soweit, dass sich der US-Präsident einschaltet. Nach dieser Mission wird sich für das Team vieles für immer verändern.

„Mack“ Mackenzie und seine Bruder greifen ein, als eine radikale Gruppe, die sich „Watchdogs“ nennt, plant, die Inhumans zu beseitigen. Simmons findet eine leistungsstarke chemische Verbindung.

Über die übernatürlichen Kräfte eines Inhuman erhält Daisy die Möglichkeit, einen Blick in die Zukunft zu werfen. S.H.I.E.L.D. will diese Zukunft mit allen Mitteln verhindern und schickt May. Außerdem zeigt Hive Gideon, welches Ausmaß seine Kräfte erreicht haben. Schließlich entscheidet sich Giyera, für welche Seite er kämpfen wird.

S.H.I.E.L.D. bemüht sich um Informationen über ihren neuen, gefährlichen Feind. Ein beschämendes Geheimnis aus Malicks Vergangenheit wird enthüllt, das das Erbe von HYDRA zu zerstören droht.

Nachdem Hydra die menschlichen S.H.I.E.L.D.-Mitglieder in die Falle gelockt hat, setzen nun Elena, Joey und Daisy alles daran, ihre Freunde und Kollegen zu befreien, was sich wegen der vielen Unbekannten als extrem gefährlich erweist – zumal Hydra-Kopf einen Maulwurf bei den Inhumans besitzt … Die erste Mission der Secret Warriors fordert somit Opfer – und S.H.I.E.L.D. muss sich fragen, wem man noch wirklich vertrauen kann, denn jeder macht sich verdächtig, auch Elena, Joey und Lincoln.

Das S.H.I.E.L.D.- Team ist durch die herben Verluste ziemlich angeschlagen, während es Hives gelingt, weiterhin Inhumans auf seine Seite zu bringen. Doch es gibt einen Hoffnungsschimmer.

Hive und der Weg zum Bösen – gelingt der perfide Plan, Hydra und die Inhumans komplett zu übernehmen? Während Mack und Fitz Daisy von Hives¿ Einfluss befreien wollen und sich uneinig darüber sind, ob diese überhaupt gerettet werden möchte, wird Daisy von Hive herausgefordert, da auch hier Zweifel über ihre Gesinnung bestehen. S.H.I.E.L.D. macht sich auf den Weg zu ihrer Rettung. Als allerdings die Invasion der Kree-Krieger beginnt, die mehr und mehr Testobjekte zu Soldaten umfunktionieren wollen, fürchtet Hive die mächtige Konkurrenz – und auch das S.H.I.E.L.D.-Team erkennt die eigene Machtlosigkeit.

Ein kurzes Crossover mit „The First Avenger: Civil War“ zeigt noch einmal Peggy Carters Tod und die Registrierungspflicht für Superwesen. Talbot erfährt erstmalig Infos über die S.H.I.E.L.D.-Basis, die sich als Bar im Nirgendwo tarnt und Coulson wehrt sich gegen die Registrierung der Inhumans. Hive benutzt Daisys Kree-Blut, um Menschen und Inhumans verwandeln zu können und saugt ihr immer mehr Blut aus. Daisy gerät an den Rand des Todes – und das Team kommt einem Mittel gegen Hive nicht wirklich näher. Eine Schlacht Inhumans gegen Hive ist unausweichlich – und Daisys Schicksal ist hierbei die Überraschung im Spiel.

Während Simmons versucht, Daisy von ihrem Hive-Trauma zu heilen, ist akute Gefahr im Anmarsch, da Hive kurz davor steht, die Rakete mit dem heimtückischen Virus abzuschießen, um auf der ganzen Welt Menschen in Primitives zu verwandeln. Bringt das Duell zwischen Hive und Daisys Freund Lincoln eine Wendung – und warum kehrt Daisy zu Hive zurück? Das Team kämpft an allen Fronten und wieder einmal steht alles auf dem Spiel.