モノリスが時空の扉らしいと知ったコールソンはその分野に詳しい元大学教授ランドルフに協力を要請し、彼の目撃談をもとにイングランドの古城へ向かう。古城の地下室にはモノリスの収納用と思われる穴と何かの機械が。機械のスイッチを入れると地下室全体が振動、モノリスは液化する……。一方、ジョーイをインヒューマンズ部隊に加えたいデイジーだが、鑑定に来たガーナーは慎重な観察とカウンセリングが必要だと諭す。

病院から逃亡したリンカーンはATCUの追っ手を振り切ったため、全国に指名手配される。デイジーからの電話にも警戒し、彼は唯一心を許せる友人ジョンの家に身を寄せる。だが報道を見たジョンにより当局に通報されてしまう。一方、メイとハンターはウォードに近づくべく、ヒドラとつながりのあるスパッドに接近。武器の売却を持ち掛けるが、ヒドラとの取引をするためにはファイト・クラブで勝つことを強いられる……。

アリーシャがインヒューマンズ仲間のローリとシェインの身を案じコールソンのもとへ現われる。シールドはリクルート任務を兼ねて北ハリウッドへ向かうが、途中でローリとシェインは殺されてしまう。2人はインヒューマンズの団結を訴えるメールを受け取っていた。PCの分析によりドワイト・フライという男が浮上する。一方、ヒドラに潜入したハンターは、メイの忠告に逆らって出掛けた初仕事でウォードに遭遇し……。

シモンズは、モノリスの向こう側で過ごした4722時間の間に何があったのかを克明に語る。14年前にNASAから派遣された宇宙飛行士ウィルとの出会い、彼のクルーに起きた悲劇、その惑星を支配する謎の存在、地球に戻るための努力、そして挫折。絶望の中でウィルと結ばれ、2人で生きていこうとしていた矢先にフィッツに救われたこと……。すべてを聞いたフィッツは、ウィルを救い出そうと動き始めるのだった。

爆発現場から助け出されたガーナーは一命を取り留める。ハンターは無謀な行動でガーナーを巻き込んだとしてミッションから外される。ウォードを捜すメイは、キーボから拷問を受けているアレクサンダーを救出。そこでアレクサンダーの口から衝撃の事実が明らかになる。一方、コールソンはロザリンドに同行してATCUの施設を見学する。そこはインヒューマンズを冬眠状態にして、治療方法を開発するための場所だった……。

ニューヨークの施設でジョーイの査定中だったガーナーの前にメイが現われる。メイに問い詰められたガーナーはその場でメイを拉致し、大学の旧校舎に立てこもる。そのころコールソンは、ATCUの顧問として大統領に会うためにロザリンドをゼファー・ワンに乗せてコロラドに向かっていた。しかしメイとガーナーがいなくなったと聞き、予定を変更する。一方、モースはハンターにウォードへの復讐を忘れようと提案する……。

マリックはウォードを殺そうと刺客を仕向けるが、ウォードは危機を切り抜けてフォン・ストラッカーの隠し金庫までたどり着く。コールソンはATCUとロザリンドの正体を見極めるため、秘密基地にロザリンドを招き入れる。デイジーたちがATCUの内部を探ると、そこにはインヒューマンズがひとりも収容されていないことが分かる。一方、フィッツとシモンズはひょんなことからヒドラと謎の組織のつながりに気付き……。

ロザリンドの自宅で念願のハンバーガーディナーを楽しむコールソンだったが、食事中にロザリンドが射殺される。間一髪で助かったコールソンは復讐を誓う。一方、マリックが時空の扉を開けようとしていると知ったフィッツとシモンズは遠隔惑星捜査隊の施設へ行くが、ヒドラに捕まってしまう。2人を救うためにマックはリンカーンとジョーイの現場参加を許可、ついにデイジー率いるインヒューマンズ部隊が結成される……。

ウォードたちはフィッツに扉を探させながら惑星を探索。古代都市の廃墟を発見し愕然とするが、ウォードは初めて天命を感じる。フィッツは案内人として同行させていたウィルと結託してウォードたちをまき、扉へ向かう。一方、シモンズはガーナーに助けられ、シールドの仲間たちは時空の扉の部屋を制圧。だが扉が開き始めたとき、フィッツが襲われる。メイがマックの命令で爆撃を始めると、モジュールが上昇してきて……。

コールソンはエリス大統領と秘密裏に落ち合い、インヒューマンズ問題の解決のためATCUの新しいリーダーをシールドの指揮下に置いて動くよう依頼される。一方、マリックの拠点では、ウォードの体に宿ったハイヴが徐々に体力を回復させていた。また、コールソンに任務を与えられてボゴタへ向かったデイジーとマックたちは、高速移動で武器を奪うインヒューマンズのエレナに遭遇するが、マックが誘拐されてしまい……。

エリス大統領の依頼でATCUのリーダーに就任したタルボットは、コールソンとともにインヒューマンズに関するシンポジウムに出席することになる。目的は外国におけるインヒューマンズの情報収集と、ヒドラのスパイを発見してマリックの居所を突き止めること。しかしコールソンたちは、出席者の誰がスパイなのか見抜けないでいた。そんなとき、ハンターがトラックの中にインヒューマンズ収容用のクレートを発見する……。

マリックとペトロフを追跡してロシアに潜入したモースとハンターは、彼らがシベリアの奥地の工場跡にインヒューマンズ保護区を作ろうとしていることを突き止める。一方、マリックが首相の暗殺を企てていると悟ったコールソンは、クーデター阻止を最優先させることを命じる。ハンターは首相を狙撃から守り相手を射殺するが、遺体で発見された首相側近クルピン殺害の容疑まで掛けられて、インターポールの取り調べを受ける……。

休暇を取って弟ルーベンを訪ねていたマックは、ネットでインヒューマンズ撲滅を訴えていたヘイトグループ「ウォッチドッグ」がATCUの施設にテロ攻撃を仕掛けたというニュースをテレビで知る。現場に近いマックは、コールソンからデイジーとフィッツに合流するよう命じられる。兄を保険会社勤務と信じるルーベンは、彼がシールドの一員とは思わずウォッチドッグを賞賛、久々の団欒ができなくなり反発する……。

ホームレスのチャールズは、触れた相手に未来に訪れる誰かの死を予見させる力を持つインヒューマンズ。ある朝、食事代を恵もうとしたエドウィンが彼に触れ、ヒドラに殺されることを予見する。そのときに見たデイジーを頼りシールドに連絡したエドウィンは、予言通りヒドラの攻撃により死亡。チャールズは拘束されるが、彼に触れたデイジーは悲惨な未来を見てしまう。その未来を変えに行くとデイジーは言い張るが……。

マリックの自宅にウォード（ハイヴ）が現われ、娘のステファニーが大喜びする一方、マリックは50年前のことを思い出して顔を曇らせる。当時、時空の扉を超える旅人を選ぶくじ引きで、父親がマリックと弟には当たらないよう不正をしていた。ショックを受けた弟にマリックは正しい儀式を行なおうと告げたが、同じ不正で弟を犠牲にしたのだった。宿主の記憶を持つハイヴが、その話題をステファニーの前で持ち出し……。

デイジーとリンカーンはジョーイとエレナを迎えに行き、インヒューマンズ部隊を緊急結成。ゼファー・ワンごと捕らえられたコールソンたちを救うべくマリックの基地に向かう。無事にシールドの仲間を救い、マリックを捕らえたデイジーたちだったが、ウォードは「仲間を送り込んだ」と余裕の表情を見せる。そんな中、ハイヴへの信仰心が揺らいでいるマリックがコールソンに真実を語り始め、コールソンは基地を封鎖する……。

デイジーにシールドの基地を破壊されたコールソンは、ゼファー・ワンを移動基地として稼働させる。一方、デイジーの治療法を探していたフィッツとシモンズは、元GT農薬の研究員で超人化の研究をしていたラドクリフ博士に目を付ける。ルーマニアの秘密クラブで博士に会うところまでこぎ着けるが、デイジーとハイヴが現われて博士は拉致されてしまう。さらにハイヴはウィルの記憶を使いシモンズを翻弄するが……。

フィッツとシモンズはデイジーを治すための血清を作るが、インヒューマンズの実験台が必要だった。実験台になることを志願したリンカーンは、効果が出る前に免疫系が破壊される危険性を考えたシモンズとコールソンに反対されながら、自ら血清を注射する……。そんな中、顔認証ソフトによりデイジーの所在地が判明し、コールソンはチームを送り込むことを決意。一行はハイヴに買い取られた町サウスワイオミングへ向かう。

コールソンはタルボットに情報開示するため彼を基地に連れて行き、エレナやリンカーンたちを見せた上で、来るべきハイヴとの戦いのためにインヒューマンズについての報告を待つよう懇願する。一方、デイジーを救いたいと焦るリンカーンは、基地のシステムにハッキングしてきた彼女と連絡を取り、閉じ込められた部屋から脱出しようと試みる。そんな中、ハイヴはウォッチドッグをインヒューマンズ化実験の被験者にし……。

洗脳を解かれシールドに戻ったデイジーは、ハイヴについて知る限りの情報を明らかにする。また、ハイヴにATCUから盗まれた弾頭の行方を追っていたコールソンたちは、太平洋上のミサイル格納庫での異変を察知。フィッツがモーションキャプチャーを使って国防総省の高官に化け、ミサイルの発射を停止するコードを入手する。一方、マックたちはタヒチマシンを改良した機械でハイヴに接続し、ハイヴの精神を混乱させる……。

単身ゼファー・ワンに乗ったデイジーはハイヴへの依存症からきた離脱症状に耐え切れず、再びつながることを望むが戻れない。監禁状態のデイジーを乗せたゼファー・ワンは菌を拡散させるため、弾頭を積んで高度10万フィートを目指す……。一方、基地ではプリミティブ化した28人のエージェントがコールソンたちに襲い掛かる。コールソンはクインジェットで部下たちを逃がし、ひとりでゼファー・ワンに乗り込もうとする。