Sinds de Terrigan-kristallen in zee zijn gevallen, worden wereldwijd steeds meer mensen door blootstelling aan de Terrigan-materie Inhumans. Er ontstaat een nieuw overheidsteam dat deze Inhumans moet vangen: Advanced Threat Containment Unit. Daisy besluit Lincoln erbij te halen om deze nieuwe Inhumans te helpen, maar hij heeft geen interesse. Beiden worden in het ziekenhuis aangevallen door Lash, een monsterlijke Inhuman die op andere Inhumans jaagt. Ondertussen heeft Phil Coulson een ontmoeting met Rosalind Price, de leider van ATCU, en is Leo Fitz op zoek naar een manier om Jemma terug te halen.

Grant Ward besluit om HYDRA weer op te bouwen. Hij rekruteert Werner von Strucker voor dit doel. Ondertussen maakt Lance zich op om Ward op te sporen en desnoods te doden voor wat hij gedaan heeft met Morse. Hij weet met moeite May, die nog altijd niet teruggekeerd is bij S.H.I.E.L.D., zover te krijgen dat ze hem helpt. Fitz roept de hulp in van de Asgardiaan Elliot Randolph om de monoliet te activeren en Jemma terug te halen.

De ATCU is Lincoln op het spoor en maakt zijn profiel openbaar, zodat hij nergens meer kan onderduiken. Lincoln belt noodgedwongen Daisy voor hulp. Coulson ontmoet Price en stelt een samenwerking voor om de Inhumans op te sporen. Hunter en May beginnen met hun plan om te infiltreren in HYDRA door zichzelf te bewijzen als waardige rekruten. Fitz probeert Jemma te helpen met rehabiliteren na haar ervaringen op de planeet waar ze is geweest.

Coulson’s team en de ATCU sporen Lash op. Ze ontdekken hierbij Dwight Frye, een Inhuman die gezondheidsproblemen krijgt als ze nabij andere Inhumans is. Hunter en May weten eindelijk Ward op te sporen, maar hij houdt hen in het gareel met de dreiging dat Strucker Andrew Garner May’s ex-man, zal vermoorden. Ondertussen laat Jemma Fitz weten dat ze naar de andere planeet moet terugkeren vanwege iets dat haar daar is overkomen.

Simmons vertelt Fitz hoe het haar verging in de zes maanden dat ze op de buitenaardse planeet verbleef. Met moeite weet ze zichzelf in leven te houden met de schaarse hulpmiddelen die de planeet te bieden heeft. Ze ontmoet Will Daniels: een astronaut van NASA die 14 jaar terug met een team door de monoliet naar deze planeet kwam en sindsdien hier vastzit. Samen proberen ze een manier te vinden om de poort terug naar Aarde openen, maar iets wil hen niet laten vertrekken.

May spant samen met Morse om Ward op te sporen. Ze gaan allereerst op zoek naar de voortvluchtige Strucker. Ondertussen krijgt Coulson van Price een rondleiding door het hoofdkantoor van ATCU. Johnson, Mack, en Hunter verdenken ATCU-agent Banks ervan in werkelijkheid Lash te zijn. May en Morse vinden Strucker in het appartement van Gideon Malick, een van de nog resterende kopstukken van HYDRA. Wanneer May hem ondervraagt biecht Strucker op waarom zijn aanslag op Garner mislukte.

May begrijpt eindelijk wat er aan de hand is met Garner. Ze keert terug naar de basis om Garner te zoeken, maar deze is naar Joey Gutierrez. Als de vermoedens waar zijn dan is hij in gevaar. Uiteindelijk ontmoeten May en Garner elkaar in een verlaten gebouw, waar Garner zijn verhaal doet. Fitz helpt Simmons om de opnames en foto's, van haar verblijf op de planeet Maveth, van haar telefoon te halen. Coulson vraagt aan Daisy om Rosalind rond te leiden op de ZephyrOne. De beide dames zijn het heftige oneens over de Inhumans.

De ontmoeting tussen Ward en Malick loopt mis! Coulson en Rosalind brengen het lichaam van Garner in statis. En terwijl Coulson Rosalind verwelkomt op HQ, infiltreren Bobbi en Hunter het ACTU gebouw. Daar raken ze in de problemen, maar doen ook een bijzondere ontdekking. Bij een tweede ontmoeting tussen Ward en Malick is Malick zowaar onder de indruk en vertelt hij meer over de geheimen van HYDRA en de planeet Maveth. Ward en Malick sluiten een verbond. Zal Ward een kans krijgen om wraak te nemen op May?

Ward's campagne om wraak te nemen brengt het S.H.I.E.L.D. team op hun knieën. Coulson bewijst dat hij er alles aan zal doen om de rekening te vereffenen.

S.H.I.E.L.D. en Hydra gaan de strijd met elkaar aan in een gevecht die Coulson's wereld voor altijd zal veranderen. Terwijl Daisy en haar team Hydra tegen proberen te houden, nemen Coulson en Fitz een groot risico.

In de nasleep van zijn trip naar Maveth is Coulson meer vastberaden dan ooit om tot Gideon Malick te komen en voor eens en altijd een eind te maken aan Hydra. Daisy en haar team ontmoeten meer Inhumans die krachten hebben die ze nog nooit eerder hebben gezien, maar zullen ze vrienden of vijanden van S.H.I.E.L.D. zijn?

Na Malick te hebben opgespoord in Rusland, raken Bobby en Hunter betrokken bij een moordcomplot. In de race om zoveel mogelijk levens te redden veranderd het team voor altijd.

Als een radicale groep, die zichzelf de "Watchdogs" noemen, verschijnt met plannen om Inhumans te vermoorden, bevinden Agent Mack en zijn broer zich in de vuurlinie. Ondertussen ontdekt Simmons een krachtige chemische mengsel, dat de toekomst van de Inhumans kan veranderen.

Het S.H.I.E.L.D. team probeert te bewijzen dat het lot kan worden veranderd, nadat Daisy een afschuwelijke glimp van de toekomst heeft gezien.

Het team is op jacht naar informatie over een nieuwe vijand. Malicks geheim uit zijn verleden dreigt de Hydra nalatenschap te vernietigen.

Agent Daisy Johnson brengt de Secret Warriors bijeen voor een missie dat invloed zal hebben op iedereen. Kennis over de krachten van Hive zorgt er voor dat S.H.I.E.L.D. iedereen wantrouwt.

Het S.H.I.E.L.D. team lijkt te wankelen en wordt flink uitgedund doordat Hive steeds meer Inhumans aan zijn kant krijgt. Maar er is een sprankje hoop als Fitz en Simmons een spoor volgen om de waanzinnige Inhuman, voor eens en voor altijd te stoppen.

Coulson en zijn team haasten zich om het op te nemen tegen Hive. Ze strijden om de controle over de Inhumans. Dat is absoluut nodig nu het dodelijke plan waarmee hun vijand het menselijk ras wil uitroeien, bekend is geworden.

In de nasleep van de gebeurtenissen van Captain America: Civil War, staat het S.H.I.E.L.D.-team onder druk om zijn betrokkenheid met de Inhumans te onthullen.De agents worden verder tot het uiterste gedreven door de immer sterker wordende Hive.

Het komt tot een bombastische confrontatie tussen S.H.I.E.L.D. en Hive. Nu het plan van Hive eindelijk bekend is geraakt, moet het team alles op alles zetten. Wie blijft er leven? En wie zal sterven?

Nu het meesterplan van Hive eindelijk aan het licht is gekomen. Begint S.H.I.E.L.D.-directeur Phil Coulson aan een geheime dodelijke missie om de wereld tegen nieuwe vormen van onheil te beschermen. Hij en zijn team nemen het onder meer op tegen HYDRA en rebellerende Inhumans.