Désormais contrôlé par l’agent Coulson, le S.H.I.EL.D. essaye doucement de se reconstruire, alors que tout espoir semble perdu. Quand l’Hydra se lance à la poursuite d’un artefact intercepté en 1945 par Peggy Carter, les derniers agents de l’ombre doivent tout mettre en œuvre pour l’en empêcher.

Le dangereux artefact récupéré par HYDRA est toujours dans la nature et menace de faire d’importants dégâts sur son passage. Le S.H.I.E.L.D. met tout en œuvre pour rattraper celui qui pourrait faire pencher la balance en leur défaveur, alors qu’un ancien ennemi refait son apparition. De son côté, Fitz semble trouver une solution à son problème non sans s’enfoncer plus profondément dans la folie qui l’habite.

L’H.Y.D.R.A. ne recule devant rien dans le but de rallier de nouveaux agents à sa cause, et quand leur dirigeant se penche sur le cas de Donnie Gill et de ses pouvoirs cryogéniques, le S.H.I.E.L.D. ne peut s’empêcher d’agir. De son côté, Simmons dévoile enfin les raisons de son départ, ce qui pourrait très rapidement la placer en danger de mort.

L’ H.Y.D.R.A. cherche à utiliser l’obélisque comme une arme et se sert ainsi de Raina pour récupérer l’artefact. Cette dernière, délaissée par Le Docteur, n’a alors d’autres choix que de se tourner vers Coulson pour espérer survivre. De son côté, Simmons se retrouve prise au piège quand la rumeur d’une taupe éclate dans les bureaux de l’H.Y.D.R.A.

L’ H.Y.D.R.A. lance une attaque contre les Nations-Unies en se faisant passer pour le S.H.I.E.L.D. Coulson et son équipe doivent alors agir au plus vite pour clarifier la situation et ne pas être pris pour cible. De son côté, l’agent Ward doit faire face à son passé tandis que Simmons tente de retrouver sa place auprès de Fitz.

Accompagné de Skye, Coulson se lance sur une piste sanglante pour percer le mystère des symboles qu’il dessine sur les murs. Pendant ce temps, l’agent May mène sa propre équipe pour retrouver Ward avant qu’il ne commette l’irréparable.

Coulson et une partie de son équipe se lancent à la poursuite d’un moyen de découvrir l’emplacement de la cité, sans savoir que de son côté, Whitehall poursuit le même but. Pendant ce temps, May, Bobbi et Lance interrogent Bakshi qui dévoile rapidement le sombre passé de son mentor.

Le S.H.I.E.L.D. découvre la cité antique avant Hydra mais percer ses secrets pourrait exiger le sacrifice ultime d'un des membres de l'équipe de Coulson. Pendant ce temps, May et Skye font tout ce qu'elles peuvent pour retrouver Raina avant que Whitehall ne lui mette la main dessus.

Coulson et les forces de Whitehall se heurtent dans une confrontation explosive qui changera de façon dramatique le destin de chacun. Skye quant à elle découvre de troublants secrets sur son passé.

L’équipe du S.H.I.E.L.D. est en deuil après la mort de l’agent Triplett. Dévasté, Coulson cherche un moyen de mettre définitivement un terme à l’H.Y.D.R.A. De leur côté, Skye et Raina doivent apprendre à embrasser ce qui les rend désormais différentes.

Lady Sif apparaît au Portugal, amnésique et à la recherche d’un certain Kava. Rapidement alertés, les agents du S.H.I.E.L.D. décident d’intervenir pour comprendre la présence de leur alliée sur Terre. Pendant ce temps, Skye a de plus en plus de mal à contrôler ses mystérieux pouvoirs.

Coulson et May font appel à un de leurs anciens alliés dans le but de venir en aide à Skye qui pense avoir ses dons sous contrôle. Pendant ce temps, Calvin Zabo réunit une armée de super-vilains pour assouvir sa vengeance et sauver sa fille bien aimée.

Coulson fait le choix d'isoler Skye dans un refuge secret le temps qu'elle maîtrise ses pouvoirs. Pendant ce temps, Ward offre son aide à celle qui lui a sauvé la vie, l'agent 33 : il fait reconstruire son masque puis organise l'évasion de Sunil Bakshi afin qu'elle soit libérée du conditionnement de Whitehall. Hunter se voit proposer par un autre S.H.I.E.L.D., peu enclin à utiliser encore les méthodes de Nick Fury, de les rejoindre ; toutefois, déçu par Bobbi, il préfère fuir. Mack retourne en infiltration mais Coulson et May ne sont plus dupes et comprennent qu'il leur cache quelque chose.

Repérés, Bobbi et Mack lancent leur assaut pour dissoudre le S.H.I.E.L.D. de Coulson et récupérer les dossiers de Fury, mais la question de la loyauté se pose aux agents. Skye reçoit la visite de Gordon dans son refuge et lui propose une alternative à son emprisonnement volontaire.

Alors que Robert Gonzalez avance dans son plan, Coulson doit faire tout ce qu'il faut pour protéger l'avenir du Shield. Pendant ce temps, l'initiation de Skye pour contrôler ses pouvoirs prend une tournure surprenante lorsqu'elle rencontre l'énigmatique inhumain Lincoln.

L'histoire de la transformation de Melinda May en "La Cavalerie" est révélée étant donné qu'elle se trouve au carrefour de la guerre entre Coulson et Gonzales. Comme Skye qui en apprend plus à propos de son véritable héritage par Lincoln, la vérité à propos des Inhumains va l'envoyer vers une nouvelle direction.

C'est une bien étrange alliance que conclut Coulson avec Ward dans le but de duper Hydra et retrouver Skye. Celle-ci accompagne son père dans son ancien cabinet, bientôt rejointe par Lincoln, en charge de sa sécurité. Tous vont se retrouver au sein du conflit opposant les deux factions du S.H.I.E.L.D. ainsi qu'Hydra…

Raina développe son don de précognition mais l'utilise-t-elle à bon escient ? Dubitative, Jiaying reste sur ses gardes… Deathlok et Lincoln sont retenus par Hydra qui compte obtenir des résultats sur les tests soumis aux deux prisonniers. Pour les libérer, Coulson n'a d'autre choix que s'allier à Gonzalez et prendre d'assaut la forteresse d'Hydra, située en Arctique…

Coulson peut révéler la nature du protocole Theta : la restauration d'un héliporteur sauvé de l'Hydra. Il propose de réunir les deux factions du S.H.I.E.L.D. sous sa direction, supervisé par un conseil décisionnaire. Mais l'existence des Inhumains représente une menace aux yeux de certains agents. La tentative de négociation menée par Gonzalez se solde par un échec et la guerre est déclarée entre les deux camps...

Coulson essaie de réagir et de comprendre ce qu'il se trame alors que Jiaying et Gordon ont planifié une attaque contre les agents du SHIELD en faisant croire que Gonzales a attaqué le premier. Skye se retourne contre May mais a des doutes et seule Raina a la réponse. La voyante reste cryptique et confronte Jiaying, qui la tue pour qu'elle garde le secret, mais Skye l'a surprise. Jiaying la fait capturer avant de lancer son attaque contre le porte-avions et son contenu. Fitz retrouve le signal du Quinjet de Bobbi, qui a disparu. Ward et Kara l'ont enlevé pour la torturer et la forcer à admettre que c'est elle qui a vendu Kara à HYDRA pour sa couverture. Bobbi résiste et après une tentative d'évasion, Ward l'installe dans un piège pour Hunter. Coulson veut des informations et cherche à comprendre la présence de Cal, qui a absorbé une haute dose de son sérum avant d'entrer dans la base du SHIELD et fait une attaque. Quand Simmons lui injecte une dose d'adrénaline pour le réanimer, il se relève, enragé, le corps déformé et sa force démultipliée.

Cal, devenu Mr Hyde, détruit le laboratoire et tente d'attaquer Fitz, Simmons et Coulson mais ils parviennent à le coincer et le raisonner, lui faisant admettre que le véritable danger est Jiaying. Cal révèle alors que depuis qu'elle a subi la dissection de Whitehall, sa femme a changé, cherchant la vengeance froide sur les humains, utilisant ses alliés en absorbant leur énergie vitale pour se régénérer et survivre, et préparant la guerre. Il accepte alors d'accompagner le SHIELD pour arrêter Jiaying avant que Skye ne soit blessée. Sur le porte-avions, seul Mack est parvenu à se faire oublier. Il libère Skye et lui demande de pirater le réseau du navire pour connaître le plan de Jiaying : attirer tous les agents du SHIELD pour les prendre dans un nuage de brume terratogène. Hunter et May mènent l'assaut sur le repère de Ward. Alors que Hunter libère Bobbi, celle-ci lui évite la mort en déclenchant un piège qui la blesse gravement, May parvient à piéger Ward en poussant Kara à se rendre vers lui déguisée en May. Dans la confusion, Ward tue son alliée et amante avant de prendre la fuite.