ニック・フューリーにシールド再建を託されたコールソン。潜入作戦の実行メンバーが機密情報を第三者に奪われてしまう。それは第2次大戦時、シールドがヒドラから押収した最初の“084”に関する情報だった。捕らえているウォードを尋問し手掛かりをたどると、情報を奪った男クリールは“触れた物質を吸収できる”特殊能力を備えていた。そして彼の背後にある真実を知ることになる……。

コールソンたちは、最初の“084”である“オベリスク”をクリールに奪われた上、さらに大切な仲間も失ってしまう。そして軍に捕らえられた傭兵ハンターは、タルボットにある取引を持ちかけられていた。一方、フィッツたちは軍から奪ったクインジェットから重要なステルス技術の分析を急ぐ。クリールとヒドラの接触を防ぎ、オベリスク奪還を図るシールドのメンバーたち。しかしオベリスクを狙っているのは彼らだけではなく……。

かつてシールド・アカデミーに在籍していたドニー・ギルには物を凍らせる能力が宿っていた。彼もクリール同様ヒドラに狙われていたが、彼らに立ち向かうことを決意。そのころ、シモンズは任務としてヒドラの研究所で情報収集を行なっていたが、スパイの疑いを掛けられる。ヒドラは忠誠を確かめるため、シモンズにギルをヒドラに引き入れることを強要する。そしてコールソンたちもギルを確保するためにカサブランカへ向かっていた。

マイアミのある教会が全焼し、焼け跡から奇跡的に500年前の絵画が見つかる。しかしなぜかその絵画の裏にはギャレットが残した図が描かれていた。コールソンとメイは、絵画がお披露目される教会再建パーティーに絵画を奪取するため潜入するが、そこにはタルボットの姿が……。作戦変更を余儀なくされるコールソンたちにタルボットがある提案を持ちかける。一方バスで待機するメンバーたちには危機的な事件が勃発していた。

オベリスクを手に入れたレイナは、それをある医者に渡していた。しかし、そのオベリスクを狙うヒドラの幹部ホワイトホールがレイナの命を脅かすことに……。48時間の猶予しか無いレイナは、オリベスクを取り戻すためにコールソンに接触し、ある提案を持ちかける。提案の内容は、シモンズの潜入を密告されたくなければ、スカイを引き渡すこと。コールソンは、大切な部下を守るかどうか決断を迫られる。

ニューヨーク国連本部でタルボットが演説しているとき、突然シールドを名乗る部隊が乱入し各国の代表が多数死亡する事件が発生する。この事件をきっかけに、ウォード上院議員が多国籍警察を設立し、あらゆる手段でシールドを一掃するべく動きだす。ヒドラに仕掛けられたシールドは、汚名を晴らすべく事態収拾に奔走、コールソンはウォード議員に直接交渉を試みる。そしてウォード議員は知られてはいけない秘密を抱えていた……。

シールドのメンバーたちは脱走したウォードを追ってフィラデルフィアを捜索、バスターミナルで発見するが彼は爆弾を装着していて確保できずにいた。その後ウォードはボストンでヒドラの幹部バクシと会うことに。一方、ニューヨークで猟奇殺人が発生、その死体には例の図が記されていた。捜査を進めていくと、コールソンとスカイが命を救われたGH325が関係していた。2人以外にGH325を投与された人物の手掛かりは？

オベリスクを持っている謎の医者は、ホワイトホールと手を組んでいた。そしてウォードは兄と再会した後、ホワイトホールたちと合流する。3人の真の目的は何か？　そしてシールドのメンバーたちは捕らえたバクシの言葉を頼りに、シールド創始者ペギー・カーターが封印していた資料からホワイトホールの秘密を探る。図が示す謎を解明したコールソンは、誰よりも早くたどり着くためにオアフ島、そしてオーストラリアに向かう。

バンクーバーではレイナがヒドラに狙われ、スカイとメンバーたちは救出に向かう。なぜヒドラはレイナを殺さず捕らえようとするのか。一方、コールソンたちは、プエルトリコに謎の地下都市を発見しヒドラよりも先に侵入を図る。この要塞の聖堂とオベリスクの関係は？　コールソンたちは地下へ通じる空洞を見つけ、調査用に ねぼすけ を派遣するが反応が途絶える。それを確認するため空洞に降りたマックに異変が……。

スカイたちはレイナを救出しバスに収容したが、ヒドラの戦闘機に囲まれてしまう。ヒドラに加わったウォードはレイナだけでなく、スカイも引き渡すよう要求する。やむを得ずスカイを引き渡すがヒドラの戦闘機は攻撃態勢に。誘拐されたスカイはウォードから“約束を果たす”と告げられる。一方、コールソンたちはヒドラが聖堂に入ってくる前に先手を打つべく、アジトへ侵入する。しかし、レイナがオベリスクを持ち出してしまう。

オベリスクによる大惨事はトリップによって回避することができたが、同時に大切な仲間も失ってしまう。シールド内の人間関係が不安定になる中、コールソンはヒドラを壊滅させるべく、捕らえていたヒドラの幹部バクシを利用し新たな作戦に出る。そのころ、スカイは謎の霧を浴びてしまったため隔離され検査を受けていた。彼女がどうなるのか予測不能な中、最初に変化に気付いたのはフィッツだった……。

ポルトガルの海岸で不可解な暴力事件が発生、その事件にはアスガルドからやって来たシフが関わっていた。シフと格闘していた相手の男は不明、そして彼女には記憶がなく、“カーヴァ”を探している、と答えるのみだった。コールソンたちは彼女と協力して事件の調査を進め、ようやく男の所在を突き止め捕まえる。しかし男の言葉から衝撃の事実を知らされる。その事実はコールソンにある大きな決断を迫ることとなる……。

謎の医者カルは仲間とともに、ある医療刑務所に収容されていた囚人を連れ出し、ウィスコンシン州のマニトワックという町へ向かう。そこには何があるのか、彼らの新しい目的とは……。一方、シールドで監視下に置かれることになったスカイは“インデックス”に登録するかどうか判断される状況にいた。コールソンとメイはアンドリューという専門家にスカイの診断を依頼する。そのころ、シールドからはハンターの姿が消えていた……。

ウォードはプエルトリコからホワイトホールの部下になっていたエージェント33と逃走、過去に“けじめ”をつけるためにタルボットが居る空軍への潜入を図る。彼らの狙いは？そのころ、ハンターは同僚のエージェント、マックに拘束されて、ある組織を訪れていた。そしてその組織には同僚のボビーの姿もあった……。一方、コールソンはスカイをシールドのメンバーから遠ざけ、ある安全な場所に避難させる決断をする。

ゴンザレスが率いる組織は、コールソン率いるシールドの行動に疑問を持ち、さらにコールソンとスカイをも警戒していた。そしてゴンザレスはとうとうシールドへの強硬手段を決断する。事の発端は“シールド崩壊の日”にさかのぼる。彼らの置かれていた状況とは……。そのころ、スカイが身を隠しているところに、ゴードンという特殊能力者が現われる。彼はスカイが霧を浴び、彼女に変化が訪れていることを知っていた……。

スカイが目覚めると、そこにはゴードンと案内役のリンカーンが待っていた。そして今居る所が“安全な場所”で、自分が何千年も居なかった特別な存在だと告げられる。一方、シールドのメンバーたちは、ゴンザレス率いる組織に本部を占拠されていた。彼らはニック長官がコールソンに預けたツールボックスを狙っていた。そして魔女狩りを行なう彼らの目的とは？　シールドと彼らの関係とは？　脱出したコールソンの運命は？

7年前、コールソンとメイはロシアから逃亡した特殊能力者のベリヤコフを追ってバーレーンに来ていた。彼女と接触中に地元ギャングの邪魔が入りベリヤコフが立てこもる事態に。そこには民間人の少女も巻き込まれていた……。安全な場所で過ごすスカイは、能力を自制できるよう訓練を続けていた。そんな時ガイド役のジャーインから驚愕の事実を聞かされる。

シールドを辞めたフィッツは、追っ手を逃れコールソンたちと合流していた。彼らは特殊能力者の研究を続けているヒドラの幹部ストラッカーとリスト博士に接触するために、ウォードとエージェント33に取引を持ち掛ける。一方カルはスカイとミルウォーキーを訪れていた。そこにはかつて彼のオフィスがあり、スカイを案内しながら思い出に浸っていた。しかしそこにはリスト博士が送ったヒドラの兵士たちが向かっていた。

ソコヴィアの大惨事の後、ジャーインは巨大な石のことを聞かされ、ゴードンとレイナを捜索に行かせる。シールド本部ではスカイが救出されたリンカーンを看護していた。目覚めたリンカーンはスカイに仲間が危険だと告げる。またシールドのメンバーも特殊能力者であるリンカーンたちを脅威と感じていた。コールソンは彼らのリーダーと会談を設けるべく、スカイに仲介を依頼する。

シールドと特殊能力者たちとの会談が始まるが事態は急転する。現場にいたスカイやシールドのメンバーたちは状況を把握できず混乱していた。スカイはレイナの能力を頼って彼女のもとを訪れるが、レイナはやっと答えが見つかったと告げる。一方で偵察に出動したモースとの通信がスペインで途絶え行方不明に。彼女の行方は？

カルはシールドに連行されていたときに謎の薬を飲んでいた。そして彼の身体に変化が始まる……。そのころジャーイン率いる特殊能力者たちは、シールドの空母を襲撃し制圧、さらに世界中のエージェントたちにS.O.S.を発信し、シールドの壊滅を狙う。特殊能力者たちの望みは何か？　コールソンやエージェントたちの運命は？