Coulson en zijn team zijn nu op zoek naar voortvluchtigen met beperkte middelen - maar dat belet hen niet de wereld te beschermen tegen krachtige en ongeziene bedreigingen. Met de nieuwe leden die ze echter nauwelijks kennen, zal S.H.I.E.L.D. ooit weer vertrouwd worden?

Lance Hunter wordt gevangen genomen door generaal Talbot, die hem tegen S.H.I.E.L.D. op probeert te zetten. Om de Obelisk uit handen van HYDRA te houden, geeft Raina S.H.I.E.L.D. Creel’s locatie door. Fitz en Mack bouwen een wapen dat Creel kan uitschakelen.

Coulson hoort van Simmons, die undercover bij HYDRA werkt, dat HYDRA Donnie Gill wil rekruteren als lid. Simmons bewijst zich genoeg voor Whitehall om haar een promotie binnen HYDRA te geven. Ondertussen krijgt Skye van Ward, die door S.H.I.E.L.D. vast wordt gehouden, nieuws over haar vader.

Na een brand in een kerk in Florida, wordt in de as een schilderij gevonden met daarop dezelfde vreemde tekens die Garrett vlak voor zijn dood overal op tekende; en iets waar Coulson ook door geplaagd wordt. Coulson en May gaan undercover naar een veiling om het schilderij te bemachtigen. Talbot en Agent 33 zijn daar ook, en bemachtigen het schilderij eerder. Coulson stemt toe om Talbot te ontmoeten maar niets blijkt te lopen zoals ze willen!

Raina ontdekt dat Simmons undercover werkt bij HYDRA. Ze zoekt contact met Coulson en dreigt Simmons te ontmaskeren. Coulson weigert! Wanneer Skye de buitenaardse tekens die Coulson heeft getekend ziet, herkent ze wat het moet voorstellen: Skye’s vader, beseffend dat S.H.I.E.L.D. tussen hem en zijn dochter in staat.

Om S.H.I.E.L.D. verder in diskrediet te brengen, valt HYDRA het kantoor van de Verenigde Naties aan. Senator Christian Ward, de broer van Grant Ward, besluit om S.H.I.E.L.D. vogelvrij te verklaren. Coulson zoekt Christian op en biedt aan om Grant aan hem te overhandigen als Christian de jacht op S.H.I.E.L.D. afblaast. Christian stemt toe, maar tijdens het gevangenentransport weet Grant te ontsnappen.

Coulson's drang om te willen tekenen wordt alsmaar sterker. Wanneer een andere patiënt van Project T.A.H.I.T.I. wordt vermoord, en blijkt dat haar lichaam vol is gekerfd met de symbolen, besluit Coulson om andere patiënten van Project T.A.H.I.T.I. die de GH–325 kregen toegediend te vinden. Ondertussen is Ward op de vlucht voor zowel S.H.I.E.L.D. als HYDRA, en maakt plannen om zijn broer op te zoeken.

S.H.I.E.L.D. ontdekt dat Whitehall in werkelijkheid Reichardt heet, en een nazi-wetenschapper was die experimenten deed met de obelisk, voordat de SSR hem arresteerde. Ondertussen spoort Coulson de plaats van de kaart op. Ook krijg hij bezoek van Skye’s vader, die hem meer vertelt over de Obelisk, die hij de "Diviner" noemt. En hij wil wraak op Whitehall voor iets uit het verleden.

Het team splitst zich in twee groepen: Coulson, Mack en Morse gaan op zoek naar de verborgen stad en May, Skye en Hunter schieten Raina te hulp, die wordt ontvoerd door HYDRA. Raina vertelt Skye dat zij beiden de Diviner kunnen hanteren zonder erdoor te worden versteend, en dus de tempel in de stad binnen kunnen gaan. Het team wordt aangevallen door Ward en Skye wordt meegenomen.

Ward brengt Skye naar haar vader, Cal. Hij vertelt haar dat haar echte naam Daisy is en dat Whitehall haar moeder heeft vermoord. Whitehall arriveert met een team en er ontstaat een gevecht. Raina en Skye gaan samen met de Diviner de tempel binnen. Triplett kan nog net mee de tempel in glippen. In de tempel ontdekken ze wat de Diviner in werkelijkheid is.

Na de dood van Triplett zoekt Coulson een manier om terug te slaan tegen Hydra. In San Juan laat S.H.I.E.L.D. de buitenaardse stad overstromen, maar niet voordat een getransformeerde Raina, die er nu monsterlijk uitziet, ontsnapt. Wanneer Cal haar de rug toekeert en haar eraan herinnert dat ze nu heeft wat ze wilde, probeert Raina zelfmoord te plegen, maar ze wordt meegenomen door Gordon, die kan teleporteren. Fitz en Skye realiseren zich dat Skye ook getransformeerd is. Fitz besluit haar geheim te bewaren en verbergt de waarheid voor de rest van het team.

S.H.I.E.L.D. wordt ingeschakeld om Lady Sif te helpen, die aan geheugenverlies lijdt, en op zoek is naar iets genaamd "Kava", waarvan ze later ontdekken dat de plaats is waar Whitehall de Diviner vond. Daar vangen ze de man die een Kree is genaamd Vin-Tak, en die naar de aarde is gekomen om alle Diviners op aarde te vernietigen. Ondertussen probeert Morse haar nieuwe relatie met Hunter te beëindigen en zijn er verdenkingen dat Mack en Morse iets verbergen.

Cal rekruteert een groep gevaarlijke individuen uit S.H.I.E.L.D.'s Gifted Index om zijn wraak te plannen. May roept de hulp in van Dr. Andrew Garner, haar ex-man en een psycholoog, om met Skye te werken. Ergens anders verbergt Mack Hunter totdat ze worden opgehaald door een organisatie die Mack "het echte S.H.I.E.L.D." noemt. Gordon neemt Cal mee naar zijn leidinggevenden, die hem kleineren omdat hij wetenschap gebruikt om zijn kracht te vergroten.

Op aanbeveling van Garner haalt Coulson Skye uit actieve dienst en laat haar achter op een schuilplaats met handschoenen die ontworpen zijn om haar te helpen haar krachten te onderdrukken. Ward en Agent 33 sporen de man op die het masker van Agent 33 heeft gemaakt. Hij repareert haar masker zodat ze haar oorspronkelijke gezicht weer aan kan nemen en haar uiterlijk naar believen kan veranderen. Hiermee infiltreren ze Talbots basis en halen Bakshi uit de gevangenis. Van Bakshi leren ze over Agent 33's leven voordat hij haar hersenspoelde. Mack stelt Hunter voor aan Robert Gonzales en de leiders van "het echte S.H.I.E.L.D."

Gordon zoekt Skye op in haar schuilplaats, en biedt aan om haar naar een veilige plek te brengen waar ze kan leren haar krachten te beheersen. Coulson ontdekt ondertussen dat Mack een spion is. Morse steelt een computerkubus genaamd Fury’s gereedschapskist. May helpt Coulson ontsnappen alvorens zich over te geven aan Gonzales. Gonzales laat tevens een team uitrukken om Skye in te rekenen. Uit zelfverdediging verwondt Skye per ongeluk meerdere agenten. Geschrokken over wat ze kan doen, staat ze toe dat Gordon haar meeneemt. Coulson zoekt ondertussen contact met de ontsnapte Hunter.

Gordon brengt Skye naar Afterlife; een locatie in China waar mensen zijn die de potentie hebben om de verandering tot InHuman te ondergaan. De oprichter van Afterlife, Jiaying, wordt Skye’s mentor. Bij S.H.I.E.L.D. dient Fitz zijn ontslag in omdat hij zich niet kan vinden in de praktijken van Gonzales. Coulson en Hunter stelen een Quinjet met behulp van agent Mike Peterson. Samen besluiten ze HYDRA te infiltreren, maar de enige die hen hier klaarblijkelijk bij kan helpen is Ward.

May krijgt van Gonzales de leiding over Coulson’s oude basis. In Afterlife wordt Skye vrienden met de inhuman Lincoln en leert zij de ware aard van haar krachten; ze kan de natuurlijke resonantie van objecten manipuleren en vergroten. Jiaying onthult haar geheim aan Skye. Fitz zoekt contact met Coulson om hem Fury’s gereedschapskist te geven.

Cal kan niet in Afterlife blijven omdat hij geen echte InHuman is, maar Skye wil hem niet zomaar de deur wijzen. Coulson, Fitz, Hunter en Peterson contacteren ondertussen Ward en Kara, die instemmen om te helpen HYDRA te infiltreren. Ze laten de nu gehersenspoelde Bakshi contact zoeken met Dr. List, een van de huidige topmannen van HYDRA. Uiteindelijk komen alle partijen samen in Cal’s oude kantoor.

Coulson wordt terug naar S.H.I.E.L.D. gebracht, en biedt aan om List’s basis op de zuidpool binnen te dringen om Peterson en Lincoln te bevrijden. Raina krijgt een visioen waarin ze Skye Lincoln ziet redden, en overtuigd Gordon om Skye naar S.H.I.E.L.D. te brengen. Coulson ontdekt cruciale informatie over de verblijfplaats van Hydra-leider Baron Wolfgang von Strucker. In Afterlife stemt Jiaying ondertussen in dat Cal nog een tijdje mag blijven, en krijgt Raina een visioen waarin ze Ultron steden ziet vernietigen.

Coulson onthult aan de raad van bestuur van het nieuwe S.H.I.E.L.D. dat hij een helicarrier tot zijn beschikking heeft. Raina ziet in een visioen dat S.H.I.E.L.D. een oud Kree-wapen bezit, wat mogelijk de Inhumans kan doden. Dit wapen heeft de gedaante van een zwarte monoliet, die op onregelmatige momenten vloeibaar wordt. Gonzales gaat namens S.H.I.E.L.D. naar Jiaying toe, maar eenmaal daar onthult Jiaying dat ze geen intentie heeft om vrede met S.H.I.E.L.D. te sluiten. Ondertussen lokt Kara agent Morse in een hinderlaag.

Jiaying's plan om de InHumans op te zetten tegen S.H.I.E.L.D. slaagt, en het S.H.I.E.L.D. team moet Afterlife ontvluchten. Skye blijft achter. Later die avond hoort ze hoe Raina op de hoogte is van Jiaying’s plan, en ziet ze Jiaying een gruwelijke daad plegen. Hierdoor begint ze te beseffen wat voor iemand haar moeder werkelijk is. Cal geeft zich over aan S.H.I.E.L.D. Jiaying`s doel is om al het S.H.I.E.L.D. personeel naar een schip te lokken, Skye wil haar tegenhouden, maar wordt opgesloten..

Fitz, Mack, Coulson en Cal infiltreren het schip en schakelen de InHumans uit. May en Hunter zijn met een team agenten op zoek naar Morse. Terug op de basis laat Cal S.H.I.E.L.D. zijn geheugen wissen zodat hij een nieuw leven kan beginnen. Skye krijgt het commando over een nieuw team van agenten met superkrachten. May trekt zich even terug van S.H.I.E.L.D., en Ward begint een nieuw team voor zichzelf te vormen. Simmons onderzoekt de monoliet.

Sinds de Terrigan-kristallen in zee zijn gevallen, worden wereldwijd steeds meer mensen door blootstelling aan de Terrigan-materie Inhumans. Er ontstaat een nieuw overheidsteam dat deze Inhumans moet vangen: Advanced Threat Containment Unit. Daisy besluit Lincoln erbij te halen om deze nieuwe Inhumans te helpen, maar hij heeft geen interesse. Beiden worden in het ziekenhuis aangevallen door Lash, een monsterlijke Inhuman die op andere Inhumans jaagt. Ondertussen heeft Phil Coulson een ontmoeting met Rosalind Price, de leider van ATCU, en is Leo Fitz op zoek naar een manier om Jemma terug te halen.

Grant Ward besluit om HYDRA weer op te bouwen. Hij rekruteert Werner von Strucker voor dit doel. Ondertussen maakt Lance zich op om Ward op te sporen en desnoods te doden voor wat hij gedaan heeft met Morse. Hij weet met moeite May, die nog altijd niet teruggekeerd is bij S.H.I.E.L.D., zover te krijgen dat ze hem helpt. Fitz roept de hulp in van de Asgardiaan Elliot Randolph om de monoliet te activeren en Jemma terug te halen.

De ATCU is Lincoln op het spoor en maakt zijn profiel openbaar, zodat hij nergens meer kan onderduiken. Lincoln belt noodgedwongen Daisy voor hulp. Coulson ontmoet Price en stelt een samenwerking voor om de Inhumans op te sporen. Hunter en May beginnen met hun plan om te infiltreren in HYDRA door zichzelf te bewijzen als waardige rekruten. Fitz probeert Jemma te helpen met rehabiliteren na haar ervaringen op de planeet waar ze is geweest.

Coulson’s team en de ATCU sporen Lash op. Ze ontdekken hierbij Dwight Frye, een Inhuman die gezondheidsproblemen krijgt als ze nabij andere Inhumans is. Hunter en May weten eindelijk Ward op te sporen, maar hij houdt hen in het gareel met de dreiging dat Strucker Andrew Garner May’s ex-man, zal vermoorden. Ondertussen laat Jemma Fitz weten dat ze naar de andere planeet moet terugkeren vanwege iets dat haar daar is overkomen.

Simmons vertelt Fitz hoe het haar verging in de zes maanden dat ze op de buitenaardse planeet verbleef. Met moeite weet ze zichzelf in leven te houden met de schaarse hulpmiddelen die de planeet te bieden heeft. Ze ontmoet Will Daniels: een astronaut van NASA die 14 jaar terug met een team door de monoliet naar deze planeet kwam en sindsdien hier vastzit. Samen proberen ze een manier te vinden om de poort terug naar Aarde openen, maar iets wil hen niet laten vertrekken.

May spant samen met Morse om Ward op te sporen. Ze gaan allereerst op zoek naar de voortvluchtige Strucker. Ondertussen krijgt Coulson van Price een rondleiding door het hoofdkantoor van ATCU. Johnson, Mack, en Hunter verdenken ATCU-agent Banks ervan in werkelijkheid Lash te zijn. May en Morse vinden Strucker in het appartement van Gideon Malick, een van de nog resterende kopstukken van HYDRA. Wanneer May hem ondervraagt biecht Strucker op waarom zijn aanslag op Garner mislukte.

May begrijpt eindelijk wat er aan de hand is met Garner. Ze keert terug naar de basis om Garner te zoeken, maar deze is naar Joey Gutierrez. Als de vermoedens waar zijn dan is hij in gevaar. Uiteindelijk ontmoeten May en Garner elkaar in een verlaten gebouw, waar Garner zijn verhaal doet. Fitz helpt Simmons om de opnames en foto's, van haar verblijf op de planeet Maveth, van haar telefoon te halen. Coulson vraagt aan Daisy om Rosalind rond te leiden op de ZephyrOne. De beide dames zijn het heftige oneens over de Inhumans.

De ontmoeting tussen Ward en Malick loopt mis! Coulson en Rosalind brengen het lichaam van Garner in statis. En terwijl Coulson Rosalind verwelkomt op HQ, infiltreren Bobbi en Hunter het ACTU gebouw. Daar raken ze in de problemen, maar doen ook een bijzondere ontdekking. Bij een tweede ontmoeting tussen Ward en Malick is Malick zowaar onder de indruk en vertelt hij meer over de geheimen van HYDRA en de planeet Maveth. Ward en Malick sluiten een verbond. Zal Ward een kans krijgen om wraak te nemen op May?

Ward's campagne om wraak te nemen brengt het S.H.I.E.L.D. team op hun knieën. Coulson bewijst dat hij er alles aan zal doen om de rekening te vereffenen.

S.H.I.E.L.D. en Hydra gaan de strijd met elkaar aan in een gevecht die Coulson's wereld voor altijd zal veranderen. Terwijl Daisy en haar team Hydra tegen proberen te houden, nemen Coulson en Fitz een groot risico.

In de nasleep van zijn trip naar Maveth is Coulson meer vastberaden dan ooit om tot Gideon Malick te komen en voor eens en altijd een eind te maken aan Hydra. Daisy en haar team ontmoeten meer Inhumans die krachten hebben die ze nog nooit eerder hebben gezien, maar zullen ze vrienden of vijanden van S.H.I.E.L.D. zijn?

Coulson en General Talbot hebben het vermoeden dat Malick een handlanger bij het wereldwijde symposium over Inhumans heeft. En het team gaat op zoek naar de verrader.

Na Malick te hebben opgespoord in Rusland, raken Bobby en Hunter betrokken bij een moordcomplot. In de race om zoveel mogelijk levens te redden veranderd het team voor altijd.

Als een radicale groep, die zichzelf de "Watchdogs" noemen, verschijnt met plannen om Inhumans te vermoorden, bevinden Agent Mack en zijn broer zich in de vuurlinie. Ondertussen ontdekt Simmons een krachtige chemische mengsel, dat de toekomst van de Inhumans kan veranderen.

Het S.H.I.E.L.D. team probeert te bewijzen dat het lot kan worden veranderd, nadat Daisy een afschuwelijke glimp van de toekomst heeft gezien.

Het team is op jacht naar informatie over een nieuwe vijand. Malicks geheim uit zijn verleden dreigt de Hydra nalatenschap te vernietigen.

Agent Daisy Johnson brengt de Secret Warriors bijeen voor een missie dat invloed zal hebben op iedereen. Kennis over de krachten van Hive zorgt er voor dat S.H.I.E.L.D. iedereen wantrouwt.

Het S.H.I.E.L.D. team lijkt te wankelen en wordt flink uitgedund doordat Hive steeds meer Inhumans aan zijn kant krijgt. Maar er is een sprankje hoop als Fitz en Simmons een spoor volgen om de waanzinnige Inhuman, voor eens en voor altijd te stoppen.

Coulson en zijn team haasten zich om het op te nemen tegen Hive. Ze strijden om de controle over de Inhumans. Dat is absoluut nodig nu het dodelijke plan waarmee hun vijand het menselijk ras wil uitroeien, bekend is geworden.

In de nasleep van de gebeurtenissen van Captain America: Civil War, staat het S.H.I.E.L.D.-team onder druk om zijn betrokkenheid met de Inhumans te onthullen.De agents worden verder tot het uiterste gedreven door de immer sterker wordende Hive.

Het komt tot een bombastische confrontatie tussen S.H.I.E.L.D. en Hive. Nu het plan van Hive eindelijk bekend is geraakt, moet het team alles op alles zetten. Wie blijft er leven? En wie zal sterven?

Nu het meesterplan van Hive eindelijk aan het licht is gekomen. Begint S.H.I.E.L.D.-directeur Phil Coulson aan een geheime dodelijke missie om de wereld tegen nieuwe vormen van onheil te beschermen. Hij en zijn team nemen het onder meer op tegen HYDRA en rebellerende Inhumans.