Désormais contrôlé par l’agent Coulson, le S.H.I.EL.D. essaye doucement de se reconstruire, alors que tout espoir semble perdu. Quand l’Hydra se lance à la poursuite d’un artefact intercepté en 1945 par Peggy Carter, les derniers agents de l’ombre doivent tout mettre en œuvre pour l’en empêcher.

Le dangereux artefact récupéré par HYDRA est toujours dans la nature et menace de faire d’importants dégâts sur son passage. Le S.H.I.E.L.D. met tout en œuvre pour rattraper celui qui pourrait faire pencher la balance en leur défaveur, alors qu’un ancien ennemi refait son apparition. De son côté, Fitz semble trouver une solution à son problème non sans s’enfoncer plus profondément dans la folie qui l’habite.

L’H.Y.D.R.A. ne recule devant rien dans le but de rallier de nouveaux agents à sa cause, et quand leur dirigeant se penche sur le cas de Donnie Gill et de ses pouvoirs cryogéniques, le S.H.I.E.L.D. ne peut s’empêcher d’agir. De son côté, Simmons dévoile enfin les raisons de son départ, ce qui pourrait très rapidement la placer en danger de mort.

Les agents Coulson et May doivent partir en infiltration pour récupérer un tableau détenant des informations sur les symboles que Coulson voit dans sa tête. Sur place, leur couverture ne tient plus qu’à un fil quand Talbot s’avère faire partie des invités. De leur côté, les agents du S.H.I.E.L.D. doivent faire face à une situation inattendue qui pourrait définitivement mettre fin à leur contrat.

L’ H.Y.D.R.A. cherche à utiliser l’obélisque comme une arme et se sert ainsi de Raina pour récupérer l’artefact. Cette dernière, délaissée par Le Docteur, n’a alors d’autres choix que de se tourner vers Coulson pour espérer survivre. De son côté, Simmons se retrouve prise au piège quand la rumeur d’une taupe éclate dans les bureaux de l’H.Y.D.R.A.

Accompagné de Skye, Coulson se lance sur une piste sanglante pour percer le mystère des symboles qu’il dessine sur les murs. Pendant ce temps, l’agent May mène sa propre équipe pour retrouver Ward avant qu’il ne commette l’irréparable.

Coulson et une partie de son équipe se lancent à la poursuite d’un moyen de découvrir l’emplacement de la cité, sans savoir que de son côté, Whitehall poursuit le même but. Pendant ce temps, May, Bobbi et Lance interrogent Bakshi qui dévoile rapidement le sombre passé de son mentor.

L’équipe du S.H.I.E.L.D. est en deuil après la mort de l’agent Triplett. Dévasté, Coulson cherche un moyen de mettre définitivement un terme à l’H.Y.D.R.A. De leur côté, Skye et Raina doivent apprendre à embrasser ce qui les rend désormais différentes.

Coulson fait le choix d'isoler Skye dans un refuge secret le temps qu'elle maîtrise ses pouvoirs. Pendant ce temps, Ward offre son aide à celle qui lui a sauvé la vie, l'agent 33 : il fait reconstruire son masque puis organise l'évasion de Sunil Bakshi afin qu'elle soit libérée du conditionnement de Whitehall. Hunter se voit proposer par un autre S.H.I.E.L.D., peu enclin à utiliser encore les méthodes de Nick Fury, de les rejoindre ; toutefois, déçu par Bobbi, il préfère fuir. Mack retourne en infiltration mais Coulson et May ne sont plus dupes et comprennent qu'il leur cache quelque chose.

Daisy et Melinda font équipe et parviennent à échapper aux griffes d'Hydra grâce aux pouvoirs récupérés de Skye. Celle-ci parvient même à blesser Ophélia dans son propre monde. Mais cela n'empêche pas cette dernière de lancer la phase finale de son plan.