Säsong fem börjar med Cullen i Kalifornien, som bygger sig österut med Central Pacific. Från Salt Lake City kommer nyheter om Cullens familj.

Cullen och Fong hamnar i fara när de transporterar ett lokomotiv över Sierra Nevada-bergen. Svensken vinner Phineas förtroende.

Cullen konfronteras med våldsamheter i Chinatown som utlöses av missnöjda järnvägsarbetare. Swede manipulerar Phineas i sin komplott mot mormonerna.

Cullen löser en kinesisk arbetarstrejk. Durant drar in Mickey djupare in i Union Pacifics affärer.

Oväntat våld inträffar under Tin Hau Don-festivalen i Chinatown. Cullen konfronterar svensken. Durant involverar Maggie i sin senaste plan.

Cullen och Mei gör en farlig resa genom Kaliforniens vildmark och eskorterar värdefull last. Eva vårdar Louise igen.

Cullen och Durant återförenas i Salt Lake City för att träffa president Grant om järnvägens framtid. Swede genomför sin plan mot mormonerna.

Svenskens mordiska raseri på Hatch homestead resulterar slutligen i en uppgörelse med Cullen.

Cullen står inför livsavgörande beslut i Utah medan Truckee anpassar sig till livet utan honom. Durants lögner äventyrar hans nya partner.

Cullens nitroglycerinexperiment resulterar i en explosiv bakgrund till järnvägslivet i Truckee. Durants plan blir dödlig.

Mickeys smutsiga affärer med Durant lämnar honom med blod på händerna. Campbells återkomst till staden komplicerar Louises liv.

Chang upptäcker Mei's hemlighet och tvingar henne att fly från Truckee. Cullens sökande efter henne leder till nya insikter samtidigt som han driver ut gamla demoner.

Kampen om att slutföra järnvägen är mycket nära och alla parter tvingas fundera över var järnvägen slutar och vad framtiden har att erbjuda dem.

Regeringsutfrågningar och oförutsägbara händelser innebär en nystart samt ett slut för de överlevande i Hell on Wheels.