In Staffel 5 von "Gossip Girl" stehen die Upper-East-Sider mit beiden Beinen im Berufsleben. Serena arbeitet als Film-Assistentin in Hollywood, Nate ist Chefredakteur der New Yorker Nachrichten-Website "NY Spectator". Chuck befindet sich währenddessen in einer Familienkrise rund um seine Eltern. Sowohl Blair als auch Serenas Mutter Lily finden sich in Dreiecksbeziehungen wieder und müssen zwischen zwei Männern wählen. Die Staffel endet mit Dans Entschluss, ein Buch über die Irrungen und Wirrungen der Upper-East-Sider zu schreiben.

Durante i preparativi delle nozze, Blair scopre di essere incinta, ma, nonostante il bambino sia di Louis, quest'ultimo continua a essere molto geloso di Chuck, che ha intanto accettato pienamente di aver perso Blair, guadagnando così una ritrovata serenità. Intanto Inside, il romanzo di Dan, viene pubblicato, scalando velocemente le classifiche, ma portando il ragazzo a un temporaneo distacco dagli amici, dai quali ha preso ispirazione per i personaggi, descritti non sempre positivamente. Mentre Nate diventa giornalista per il New York Spectator, Serena riporta in città Ivy, incontrata per caso a Los Angeles: quest'ultima viene accolta a braccia aperte dalla famiglia nonostante gli eventi dell'anno precedente, ma comincia a temere che la sua vera identità possa venire alla luce a causa dell'arrivo in città del suo ex fidanzato Max, venuto a cercarla. Con il passare del tempo, Blair comincia a dubitare di aver fatto la cosa giusta scegliendo Louis e, anche grazie all'aiuto di Dan, matura infine la decisione di tornare con Chuck. La coppia ha però un incidente d'auto scappando dai paparazzi e, mentre Blair perde il bambino, Chuck finisce in coma. Affinché lui si salvi, Blair promette a Dio di sposare Louis: il matrimonio tra i due finisce comunque pochi mesi dopo e, ottenuto il divorzio, Blair comincia una relazione con Dan, ferendo Serena, che ne è ancora innamorata. Quest'ultima si consola occupandosi del blog di Gossip Girl, lasciatole da Georgina, che ne era entrata in possesso dopo l'incidente di Blair e Chuck. Poco tempo dopo, CeCe, la nonna di Serena, muore e al suo capezzale si presenta Lola, la nuova ragazza di Nate, nonché la vera Charlie Rhodes: l'inganno di Ivy e Carol viene così allo scoperto e quest'ultima è arrestata per frode. Mentre comincia una battaglia legale tra Lily e Ivy, che ha ereditato tutto il patrimonio di CeCe, Serena scopre che lei e Lola condividono il padre e sono quindi sorellastre. Già sconvolta dalla notizia, Serena perde anche il suo ruolo di nuova Gossip Girl quando quella vera, grazie all'aiuto di Nate, riesce a rubarle il portatile. Parallelamente Chuck, indagando su chi gli abbia donato il sangue mentre era in coma, scopre che il padre Bart è vivo e ha solo finto la sua morte: il ritorno dell'uomo mette ancora più in crisi il matrimonio di Rufus e Lily, che decide di tornare dall'ex marito. Le pagine del diario di Blair vengono intanto pubblicate da Gossip Girl, rivelando che la ragazza ama ancora Chuck: quando Blair scopre che la colpa è di Serena, la caccia di casa e, lasciato Dan, si prepara a ereditare la Waldorf Design e sostenere Chuck nella sua lotta contro Bart per riprendere il controllo delle industrie Bass. Mentre Dan parte con Georgina per scrivere un nuovo libro sull'Upper East Side ancora più scandaloso di Inside e Lola chiede a Ivy di farla pagare a Lily per aver mandato sua madre in prigione, Serena ricade nel vortice della droga e Nate riceve un video che mostra la vera Gossip Girl mentre ruba il portatile di Serena.

Sezóna začala v Los Angeles, kde se Chuck a Nate rozhodli navštívit Serenu. Chuck má nově objevenou filozofii a říká "ano" všemu, dokonce i smrtícím kouskům. Serena pokračuje v práci na natáčení filmu a na konci epizody jí je nabídnuta práce na plný úvazek. Nate si začne románek se starší ženou Dianou Payneovou, která má možná postranní úmysl být s Natem. V New Yorku se Dan dozvídá, že Vanessa vydala jednu kapitolu jeho románu, a Blair pokračuje v plánování svatby s Louisem a také se dozvídá, že je těhotná. Poté, co si uvědomí, že k Chuckovi stále něco cítí, se Blair a Chuck rozhodnou společně odjet, ale jejich auto havaruje. V důsledku havárie Blair přijde o dítě, Chuck málem zemře a Blair se nakonec provdá za Louise.

みんなの大好きなセレブたちがスキャンダラスなアッパー・イースト・サイドに戻ってきたよ！UESのみんな、気をつけて！フィフス・シーズンでは、誰も安心できない。そして誰もが後悔することになるから。xoxo

세레나는 할리우드에서 꿈에 그리던 직업을 구하지만 어퍼 이스트 사이드에서의 태도를 버리지 못하고, 척과 네이트는 세레나를 만나 이 사실을 알게 된다.

瑟琳娜在好莱坞得到了一个梦寐以求的暑假工机会，恰克和内特来看她的时候发现她仍然是上东区的风范。

Chuck spune „da” la orice, chiar și la cascadorii care sfidează moartea. Serena continuă să lucreze la platoul de filmare. Nate începe o aventură cu o femeie mai în vârstă, Diana Payne. Întors la New York, Dan află că Vanessa a publicat un capitol din roman, iar Blair continuă să-și planifice nunta cu Louis, de asemenea, află că este însărcinată. După ce și-au dat seama că încă mai avea sentimente pentru Chuck, Blair și Chuck decid să plece împreună, dar au un accident. Ca urmare a accidentului, Blair își pierde copilul, Chuck aproape moare, iar Blair se căsătorește în cele din urmă cu Louis. Prietenia dintre Blair și Dan se transformă într-o relație, căutarea lui Chuck de a-și găsi adevărații părinți, îl face să descopere că tatăl său, Bart, este încă în viață. Blair alege între Dan și Chuck, iar Lily alege între Rufus și Bart. Serena este văzută părăsind orașul în timp ce Dan decide să scrie o nouă carte.

The season began in Los Angeles when a re-energized Chuck and Nate decided to pay Serena a visit. Chuck has a newfound philosophy and says "yes" to everything, even death defying stunts. Serena continues to work on the movie set, and is offered a full-time job at the end of the episode. Nate begins an affair with an older woman, Diana Payne, who may have an ulterior motive for being with Nate. Back in New York, Dan learns that Vanessa has published one chapter of his novel, and Blair continues to plan her wedding to Louis, and she also learns she is pregnant. After realizing she still had feelings for Chuck, Blair and Chuck decide to go away together, but their car crashes. As a result of the crash Blair loses her baby, Chuck nearly dies, and Blair eventually marries Louis. The season also focuses on Nate running an online gossip site NYSpectator, Blair and Dan's friendship turning into a relationship, Chuck's quest to find his real parents which leads him to discover that his father, Bart, is still alive, and the effects of CeCe's death on Lily and her marriage to Rufus. At the end of the season, Blair makes a choice between Dan and Chuck, and Lily makes a choice between Rufus and Bart. Serena is seen leaving town while Dan decides to write a new book about the Upper East Side, with the help of Georgina.

Serena consigue un trabajo de verano en Hollywood, y cuando Chuck y Nate la van a visitar, comprueban que se ha llevado con ella su actitud del Upper East Side.