Tandis que l'été s'achève dans les Hamptons, Serena et Nate ont piégé tout le monde en faisant croire qu'ils étaient en couple pour couvrir le fait que Nate est sorti avec une femme mariée plus âgée, et que Serena s'est apitoyée sur sa séparation avec Dan. Blair revient de l'étranger avec un joli garçon à son bras, rendant Chuck jaloux. Ce dernier se demande s'il a bien fait de laisser Blair seule à l'héliport. Dan a passé l'été à assister un auteur célèbre mais décide d'aller dans les Hamptons pour voir comment les choses se sont passées pour Serena après un été passé séparés. Tandis qu'elle a fait un stage dans la société d'Eleanor Waldorf, Jenny réussit à obtenir une invitation à la Fête Blanche des Hamptons durant laquelle Eric la présente à une styliste renommée.

Blair est aux anges de sortir avec un membre de la royauté et a bien l'intention d'intégrer la famille elle-même, mais Chuck a d'autres plans pour Blair et son nouvel amoureux, Marcus. Serena et Dan acceptent de garder leurs aventures récentes secrètes jusqu'à ce qu'ils comprennent ce que cela signifie pour leur relation. Pendant ce temps, Nate apprend qu'il y a un prix à payer pour avoir eu une liaison avec une femme plus âgée qui se trouve être mariée. Blair découvre que Nate a une liaison avec Catherine, la belle-mère de Marcus et finit par lui faire du chantage pour qu'elle donne la bénédiction à Marcus pour sortir avec elle.

Blair prépare la fête pour la rentrée des classes des élèves de dernière année, mais une coupure de courant arrive soudainement. Serena et Dan se retrouvent enfermés dans un ascenseur pendant la coupure de courant et se disent tout ce qu'ils ont sur le cœur, ce qui se termine par une autre rupture. Blair veut coucher avec Marcus, mais lui ne se sent pas prêt, ce qui la trouble. Pendant ce temps, Chuck se rend compte qu'il ne ressent plus cette passion pour les autres femmes, et tend un piège à Blair afin de l'avoir dans son lit et de raviver sa flamme sexuelle, ce qui ne l'a pas rendu indifférente. Quant à Nate, il est sous l'emprise de Catherine à qui il a emprunté de l'argent, ce qui affecte sa relation avec Vanessa.

Quand Serena remarque que Dan s'intéresse un peu trop à la nouvelle fille de l'école, Amanda, Blair décide de se lier d'amitié avec la jeune femme afin de mieux pouvoir saboter la soi-disant romance de cette dernière avec Dan. De son côté, Vanessa découvre un secret scandaleux sur Catherine et a besoin de l'expertise de Blair pour utiliser l'information au mieux et aider Nate. Pendant ce temps, Lily se trouve une nouvelle fois attirée vers son ex, Rufus. Cet épisode marque aussi un changement de règne. En effet, à cause de Dan, Serena reprend le pouvoir et évince B.

Blair décide de saboter le défilé de mode de sa mère quand elle apprend qu'Eleanor a attribué des places au premier rang à Serena et sa nouvelle amie. Elle décide aussi de faire payer Jenny pour avoir proposé l'idée, et Serena pour avoir accepté bêtement cette place. Ainsi, quand Rufus apprend qu'elle ne va plus à l'école, Jenny se rebelle. Dan commence à traîner avec Chuck pour la nouvelle qu'il doit écrire. Celui-ci s'en rend compte et veut lui faire payer après qu'il lui avait avoué quelques secrets sur sa famille. Lily découvre que son mari a constitué un dossier sur elle, ce qui ne lui a pas fait plaisir.

Nate, Chuck, Serena, Blair et Dan vont à Yale. Après une dispute entre Blair et Serena, cette dernière décide de se venger de Blair en allant à l'université Yale, là où Blair rêve d'aller. Chuck est enlevé par des membres de « Skull and Bones », alors que Nate cache son vrai nom à cause de la réputation désastreuse de son père. Dan quant à lui cherche un nouveau professeur pour lire ses nouvelles et recevoir approbation du doyen de Yale.

Serena n'apprécie pas de se voir dicter des règles de conduite par son beau-père. Vanessa fait pression sur Blair pour obtenir son aide afin d'empêcher la fermeture d'un bar qu'elle veut faire classer monument historique. Excédée d'être manipulée par la jeune femme, Blair propose un marché indécent à Chuck.

Jenny sympathise avec une jeune mannequin du nom d'Agnes. Celle-ci l'encourage à ne pas se laisser faire face à Eleanor. Seulement, cela part un peu plus loin que prévu : Jenny démissionne, veut créer sa propre ligne de vêtement, traîne avec Agnes, et il semblerait qu'elle ait une mauvaise influence sur elle, tout cela sous le regard protecteur de Nate qui la surveille. Serena pousse Blair à prendre conseil auprès de Dan pour trouver un moyen d'amener Chuck là où elle veut. Il lui conseille de se laisser faire et d'avouer ses sentiments, ce que Chuck veut depuis le début. Les deux amoureux réalisent qu'ils ne sont finalement pas faits pour être ensemble. De son côté, S. tombe sous le charme d'Aaron, qui se trouve être un ancien ami de colo. À la fin de l’épisode, Nate et Jenny s’embrassent.

Serena invite Aaron à son gala de charité mais lorsqu'elle découvre qu'Aaron a plusieurs amies avec qui il est plutôt proche, elle se demande s'il est bien pour elle. Blair baby-sit une jeune fille de quinze ans, quasi-nièce du doyen de Yale, qui a pour mission de perdre sa virginité. B. essaye à tout prix d'éviter ça pour qu'elle soit acceptée à Yale. De son côté, Jenny qui a démissionné prépare un show qui restera gravé dans les mémoires à la fête de Lily et Bart Bass.

Jenny et Agnes, sa nouvelle amie mannequin, ont décidé de tenter leur chance et de monter leur propre ligne, mais la vie dissolue d'Agnes empêche l'équipe de remporter des contrats auprès des acheteurs. Jenny décide alors de se passer de sa partenaire, malheureusement, cela tourne bien vite au drame pour la jeune blonde. La mère de Blair a un nouveau petit-ami qui n'est pas du goût de sa fille. Elle tente de le piéger et de le discréditer en usant de ses ruses habituelles. Mais finalement, il se révèle mieux qu'elle ne l'imaginait. Dan est jaloux du succès de sa sœur et frustré de ne pouvoir proposer sa candidature à Yale, il décide finalement d'écrire sa nouvelle sur les Bass, et ce contre l'avis de son père. Il réussit finalement à obtenir la dernière lettre de recommandation de son prof de littérature, ce qui lui permet de pouvoir proposer sa candidature ; il ne publie pas sa nouvelle et la remet au père de Chuck. Serena commence à flirter avec Aaron, un artiste plutôt polygame, ce qui la perturbe.

L'épisode se passe pendant Thanksgiving. Après avoir été chassée de chez Agnes, Jenny se fait héberger en secret chez Eric, le frère de Serena, et tente de se faire émanciper afin d'être indépendante. Son père continue de la chercher, avec l'aide de Lily, qui découvre rapidement qu'elle habite chez elle depuis quelque temps. Lily va tenter d'arranger les choses entre Jenny et Rufus. À la fin de l'épisode, Jenny rentre chez son père.

Eleanor Waldorf se fiance avec son nouveau compagnon, et invite le père de Blair à passer Thanksgiving à New York pour faire une surprise à sa fille.

Le père de Nate, de retour à New York, tente de repartir en emmenant sa femme et son fils. Mais celui-ci découvre rapidement qu'il planifie de réclamer une rançon. Nate finit par convaincre son père de se rendre au FBI.

Serena continue de se poser des questions à propos d'Aaron, pour qui elle a une réelle affection, mais dont elle ne peut accepter la « polygamie ». Il finit par accepter de ne sortir qu'avec elle. Serena lui ment sur son passé pour éviter des difficultés, mais Aaron s'en rend compte et elle accepte de clarifier les choses.

Vanessa est en phase de réconciliation avec Nate et Jenny après qu'elle a appris leur aventure. Nate semble même vouloir retenter quelque chose avec elle.

Eric découvre avec l'aide de Chuck que Bart Bass détient des dossiers sur son passé ainsi que ceux de Serena et Lily, officiellement pour protéger leur famille. En lisant le dossier sur Lily, il apprend que celle-ci est allée comme lui en institut psychiatrique dans sa jeunesse. Lily, en colère contre son mari après la découverte de ses dossiers, décide d'aller passer Thanksgiving chez Rufus. Tous se retrouvent là-bas : Rufus, Jenny qui vient juste de rentrer, Dan, Eric, Vanessa, Lily.

L'épisode se finit quand Vanessa découvre une lettre de Nate adressée à Jenny dans laquelle il lui avoue être perdu et ne pas vouloir s'éloigner d'elle.

La "fête des flocons de neige" est organisée par la mère de Serena. Jenny est jalouse de Nate et Vanessa lorsqu'ils ressortent ensemble et sabote leur relation lors du bal des flocons. Serena se rend au bal accompagnée de Aaron tandis que Dan s'y rend avec l'ex-petite amie d'Aaron. À la fin de l'épisode, Bart Bass, le père de Chuck a un accident de voiture alors qu'il rentre de Miami.

Chuck s'en prend à Lily qu'il tient pour responsable de la mort de son père. En effet, celle-ci avait décidé de quitter Bart pour Rufus. Chuck est désespéré et veut quitter la ville ; Blair prononce enfin les trois fameux mots pour essayer de l'en empêcher, mais rien à faire.

Rufus et Lily décident de vivre enfin leur amour. Mais dans le même temps, Dan et Serena semblent se rendre compte qu'ils ont encore des sentiments l'un pour l'autre. Serena, qui apprend l'amour de sa mère pour Rufus, décide d'oublier Dan et de partir avec Aaron à Buenos Aires pour les vacances de Noël.

Mais la mère de Lily apprend à Rufus que cette dernière a auparavant eu un enfant de lui. L'avenir du couple Rufus/Lily en semble compromis.

L'oncle de Chuck, Jack Bass, arrive dans Upper East Side pour remonter le moral de son neveu, qui déprime depuis la mort de son père. Pour oublier sa dernière conversation avec Chuck, Blair met toute son énergie à intégrer le club de femmes le plus prestigieux de la ville. Jenny retourne à Constance Billard et Rufus tente de retrouver l'enfant qu'il aurait eu avec Lily. Au même moment, Serena apprend à Dan qu'elle a quitté Aaron pour lui. Ils se remettent donc ensemble.

Chuck hérite de la société de son père et annonce que son oncle Jack est son tuteur. Malheureusement pour lui, son oncle, n'étant pas pour cette décision, va le piéger. Chuck revient éméché accompagné de femmes au moment où il y a un brunch organisé par Blair où se trouvent des membres du conseil d'administration de Bart Industries. Non seulement il a perdu les droits sur sa société, mais en plus il perd Blair qui décide d'arrêter de se battre pour lui.

Dan est au courant du secret de son père et de Lily, mais ne dit rien à Serena car Lily veut lui dire elle-même. Bientôt on surprend une conversation de Dan avec son père au téléphone et Gossip Girl en est immédiatement mise au courant. Serena et Dan concluent en même temps que Lily et Rufus veulent réellement être ensemble, ce qui pose un point d'interrogation sur leur couple. Lily et Rufus ont décidé ensemble de rencontrer leur fils à Boston, mais lorsqu'ils rencontrent le père adoptif, il leur apprend qu'il est mort, ce qui est une ruse pour ne pas le perdre.

Les étudiants de Constance Billard et de St-Jude découvrent s'ils pourront intégrer la prestigieuse université Yale. Dan se lie avec son nouveau professeur Rachel. Blair va la détester après avoir reçu le premier B de sa scolarité et prépare sa vengeance. Chuck trouve un allié inattendu dans sa guerre contre son oncle Jack au sujet de Bass Industries : Lily. Vanessa et Nate passent une soirée romantique à l'opéra. Le couple de Serena et Dan est une nouvelle fois fragilisé par le fait que Serena laisse sa place à Yale pour aller à Brown, et par le fait que leurs parents forment un couple.

Blair cherche une revanche contre son professeur Rachel et finit par trouver : Dan et Rachel se sont rapprochés et elle en profite pour diffuser des rumeurs sur Gossip Girl. Cela part un peu plus loin que prévu : Rachel se fait renvoyer de Constance Billard. A la fin, après que Serena et Dan ont rompu une nouvelle fois à cause de cette histoire, il couche avec Rachel. Chuck se réveille dans une chambre d'hôtel sans se souvenir avec qui il a passé la nuit. Il recherche cette femme dans ses souvenirs et finit par la retrouver. Malheureusement, il apprend par cette dernière qu'il n'était pas censé être invité, mais plutôt son père, qui trempait dans une histoire louche que C. a bien l'intention de découvrir.

Les élèves de Constance et de St-Jude jouent une pièce L'Âge de l'Innocence. Serena s'intéresse beaucoup au metteur en scène, Jullian (guest-star Harmon Walsh). Elle demande à Vanessa de l'aider ce qui engendre un terrible malentendu pour Nate. Chuck continue à percer les secrets de son père. Blair apprend que c'est finalement Nelly qui sera prise à Yale et recherche le coupable. Carter Baizen (guest-star Sebastian Stan, vu dans la saison 1), revient à New York.

Chuck et Serena sont inquiets pour Blair depuis qu'elle fréquente Carter. Le grand-père de Nate lui fait une proposition : un stage durant l'été à la mairie, il ne peut refuser malgré ses vacances déjà prévues avec Vanessa. Lily et Rufus acceptent de se dévoiler la liste de leurs amants. Alors que Chuck s'apprête à dire les trois mots sacrés, Blair reprend avec Nate.

Serena organise une fête pour les 16 ans de Jenny mais tout se complique quand Poppy Lifton (guest-star Tamara Feldman), ancienne amie de Serena déjà aperçue dans la saison 2, fait son apparition. Dans un moment de faiblesse, Vanessa accepte d'aider Chuck à rendre Blair jalouse, et Nate aussi par la même occasion. Rufus apprend que Dan ne recevra pas de bourse pour entrer à Yale et cherche un autre moyen pour financer ses études. Enfin, il semble que Blair ait gardé des sentiments pour Nate. Chuck et Vanessa passent quelques moments torrides. Dan reçoit une lettre d'un fan de ses nouvelles, et il se trouve être Scott, le fils de Lily et Rufus.

Serena revient d'Espagne où elle était avec Poppy et Gabriel (guest star Armie Hammer). Cyrus Rose (Wallace Shawn) est de retour et va devoir aider Serena à se sortir d'une situation embarrassante. Blair a un arrangement secret avec le grand-père de Nate (guest star James Naughton). Nate découvre des informations embarrassantes sur l'arrestation de son père. Dan prend un job de serveur pour payer l'université mais il découvre que c'est pour servir à l'appartement des Waldorf où se trouvent ses amis.

Georgina Sparks revient pour quatre épisodes jusqu'au Season Finale. Elle veut prouver à Blair qu'elle a changé mais celle-ci a du mal à oublier l'ancienne Georgina. Chuck, Nate et Blair mettent en place un plan afin de piéger Poppy mais rien ne se passe comme prévu. Lily trouve un plan pour aider secrètement Rufus à financer les études de son fils. Tandis que Rufus s'apprêtait à faire sa demande à Lily, Serena se fait arrêter par la police.

Cet épisode met en parallèle la vie de Lily lorsqu'elle avait 17 ans et celle de Serena aujourd'hui. A l'époque, Lily décide de s'enfuir de l'internat, contrairement à l'avis de sa mère, pour rejoindre sa soeur, Carol, qui a décidé de vivre sa propre vie, coupée de sa mère qui a toujours décidé de l'avenir de ses filles. C'est à partir de ce moment-là qui la vie de Lily débute. Serena, quant à elle, sort de prison grâce à Dan et vont au bal de fin d'année des terminales. à Chuck, mais quand Blair se rend compte qu'elle ne voit pas son avenir se faire avec Nate, ils décident de rompre. Serena et Lily ne s'entendent plus.

Gossip Girl décide d'envoyer un courriel préjudiciable pour certains au début de la cérémonie de fin d'année et Serena prépare un plan d'attaque pour démasquer la mystérieuse bloggueuse. Les "Mean Girls" (guest stars Yin Chang, Nicole Fiscella (en), Amanda Setton et Dreama Walker) défendent Jenny d'essayer de prendre la place de reine à la place de Blair l'année prochaine. Rufus et Lily se fiancent et emménagent ensemble. Chuck avoue enfin ses sentiments à Blair, Nate se réconcilie avec Vanessa. Georgina rend l'argent à Dan et demande Blair comme colocataire pour l'année prochaine. Carter révèle des infos à Serena sur son père, William van der Woodsen. Finalement, Nate ira à l'université Columbia, Serena à l'université Brown alors que Blair, Georgina, Dan et Vanessa iront à l'université de New York. Il se trouve aussi que Scott, le demi-frère de Dan, ira aussi à NYU.