Mit Hilfe einer selbst gebauten Zeitmaschine reist Adam Worth (Ian Tracey) in das Jahr 1898, um seine Tochter Imogen zu retten. Dr. Magnus (Amanda Tapping) ist ihm bereits dicht auf den Fersen, um ihn davon abzuhalten. Geht sein Plan auf, würde er die Zeitlinie verändern und damit die ganze Zukunft in Gefahr bringen. Erschwert wird die Zeitreise aber nicht nur, da Helen im London der 1890er ihrem vergangenen Ich aus dem Weg gehen muss, sondern auch dadurch, dass sie auf alte Bekannte trifft.

Während Dr. Magnus (Amanda Tapping) immer noch im Jahr 1898 festsitzt, spitzt sich die Lage in der Gegenwart dramatisch zu: Immer mehr Abnorme entkommen aus Hallow Earth. Will (Robin Dunne) übernimmt Magnus’ Position in ihrer Abwesenheit als Anführer des Teams, welches alle Hände voll damit zu tun hat, den drohenden Krieg zwischen Menschen und Abnormen zu verhindern. Denn wie erwartet antwortet die Regierung auf die Aufstände mit roher Gewalt.

Das Sanctuary-Team bekommt unerfreulichen Besuch: Dr. Magnus (Amanda Tapping) und ihre Kollegen müssen sich aufgrund der Abnormen-Aufstände vor einer Spezialeinheit des UN-Sicherheitsrates verantworten. Dessen Anführer Greg Addison (Brian Markinson) – ein echtes Ekelpaket – droht, dem Sanctuary den Geldhahn zuzudrehen. Unterdessen steht Erika (Pauline Egan) plötzlich vor Henrys (Ryan Robbins) Tür – mit einer freudigen Botschaft.

Um sich mit einem potenziellen neuen Finanzberater zu treffen, reist Dr. Magnus (Amanda Tapping) auf eine afrikanische Insel. Kaum angekommen, wird sie noch am Flughafen in eine Geiselnahme verwickelt. Magnus verbündet sich schnell mit einer anderen Geisel, um sich aus den Händen der Kriminellen zu befreien. Als die Wissenschaftlerin ihr jedoch anvertraut, dass sie ein tödliches Virus bei sich führt, wird klar, dass die ganze Insel in Gefahr schwebt. Unterdessen suchen Will (Robin Dunne) und Henry (Ryan Robbins) in den Tunneln des Sanctuary nach einem ausgebrochenen Steno.

Während Dr. Magnus (Amanda Tapping) sich mit zwei geflügelten Abnormen auseinandersetzen muss, die ihr verschiedene Geschichten auftischen, weshalb sie Geld und Diamanten benötigen, ist Will (Robin Dunne) in Monrovia. Dort erblindet er inmitten eines Aufstandes temporär, während ihn regelmäßige Flashbacks aus der Zeit, als er noch ein Kind war, überkommen. Dadurch klären sich für ihn einige Dinge und er sieht das Verhältnis zu seinem Vater in einem komplett anderen Licht.

Das Sanctuary-Team eilt zu einem schiffbrüchigen Eisbrecher, der Abnorme an Board hatte. Bei der Ankunft zeigt sich jedoch, dass die Crew mitsamt Abnormen getötet wurde. Auf dem Schiff entdeckt das Team mysteriöse Eisblöcke, die eine unbekannte Abnormen-Lebensform enthalten. Eine Untersuchung ergibt, dass es sich bei den Kreaturen im Eis um die Magoi handelt – jene tödliche Gestaltenwandler, die Menschen manipulieren können und die Dr. Magnus (Amanda Tapping) und Will (Robin Dunne) einmal schon beinah das Leben gekostet hätten. Erneut beginnt ein Kampf um die Kontrolle ihres Bewusstseins.

Nachdem Abby (Pascale Hutton) mit dem Virus eines unbekannten Abnormen infiziert wurde, verwandelt sie sich unkontrolliert in verschiedene Monster. Dr. Helen Magnus (Amanda Tapping) kann die Transformationen nicht stoppen und schickt ihr Team los, um nach einem Heilmittel zu suchen. In der Hoffnung, mit Abby sprechen zu können, reduziert Dr. Magnus ihre Medikamentenzufuhr. Abby erwacht und beginnt plötzlich zu singen! Durch eine Veränderung ihrer DNA kann sie nicht mehr normal kommunizieren und so müssen auch Helen und Will Robin (Dunne) singen, damit Abby sie versteht.

Ein Virus im Computersystem des Sanctuary sorgt für Chaos. Dr. Helen Magnus (Amanda Tapping) und Tesla (Jonathon Young) klinken sich in das System ein, um das gefährliche Virus zu isolieren, das nicht nur das Sanctuary, sondern weltweit alle Computersysteme lahmlegen könnte. In einer virtuellen Realität treffen sie auf einen Avatar, der wie Adam Worth (Ian Tracey) aussieht, aber keinerlei Erinnerung an seine Vergangenheit hat. Als dieser digitale Adam seine Erinnerung jedoch erlangt, ist er fest entschlossen, die reale Welt zu betreten – ohne Rücksicht auf Verluste.

Kate (Agam Darshi) meldet sich mit einer fatalen Botschaft aus Hohlerde: Eine Gruppe radikaler Abnormer plant einen Terroranschlag an der Erdoberfläche. Dr. Helen Magnus (Amanda Tapping) schickt Will (Robin Dunne) sofort zu Kates Unterstützung, um mehr über den Aufstand herauszufinden. Offenbar wurden wichtige Informationen innerhalb des Sanctuary an die Rebellen weitergegeben. Zu Magnus Unglauben will Greg Addison (Brian Markinson) vom NSA Beweise dafür haben, dass Biggie (Christopher Heyerdahl) der Anführer der Gruppe ist.

Das Sanctuary-Team kommt dem neuesten Fund des SCIU auf die Schliche: In Bolivien wurde eine sagenumwobene Wasserschlange gefunden, deren Gift ungeahnte Kräfte besitzen soll. Sofort machen sich Dr. Magnus (Amanda Tapping) und Will (Robin Dunne) auf den Weg zum Fundort, wo das tödliche Biest gerade abtransportiert wird. Innerhalb von Sekunden kann es sich befreien und tötet die meisten SCIU Mitarbeiter. Auch Magnus und Will werden verletzt und mit dem Gift der Schlange in einer Höhle gefangen, wo sie um ihr Überleben kämpfen.

Dr. Magnus (Amanda Tapping) wird beauftragt, ein Friedensabkommen zwischen Caleb (Gil Bellows), dem Rebellenanführer der Abnormen aus Hohlerde, und den weltlichen Regierungen auszuhandeln. Die Abnormen fordern das Einverständnis, auf der Erdoberfläche zu leben und eine eigene Stadt zu errichten. Die Regierung bereitet sich darauf vor, militärisch gegen sie vorzugehen. Abby (Pascale Hutton) holt Will (Robin Dunne) dafür wieder zurück in die eigenen Reihen – und entzweit damit das Sanctuary-Team im Endkampf.

Großes Serienfinale: Die SCIU umzingelt die neu gegründete Stadt der Abnormen mit einem tödlichen, elektrischen Zaun, um sie an der Flucht zu hindern. Und auch von der anderen Front droht Gefahr: Caleb (Gil Bellows), der Aufstandsanführer von Hohlerde, ist im Besitz eines Virus, das alle Menschen in Abnorme verwandeln kann. Von beiden Seiten in die Ecke getrieben beschließt Dr. Magnus (Amanda Tapping), ihren ultimativen Plan für das Sanctuary in die Tat umzusetzen – und macht einen Schachzug, mit dem niemand gerechnet hat.