Robert Langdon, jeune professeur à Harvard, se retrouve entraîné dans une mystérieuse aventure lorsque son mentor, Peter Solomon, est kidnappé. Armé de ses connaissances en histoire, symboles et langues mortes, Langdon doit travailler avec la fille de Peter, Katherine Solomon, pour le retrouver.

Après avoir échappé à l'agent de la CIA Inoue Sato, Robert Langdon et Katherine Solomon rencontrent Warren Bellamy, l'ami franc-maçon de Peter qui les aide à déchiffrer leur dernier indice pour trouver la pierre de faîte. Le temps presse, et ils doivent déchiffrer un code pour avancer dans leur enquête.

Alors que la CIA est sur leurs traces et que Mal'akh exige qu'ils se séparent, Katherine Solomon et Robert Langdon demandent de l'aide à Nuñez. De son côté, Sato interroge Warren Bellamy et subit la pression de ses supérieurs pour obtenir des réponses. Bellamy révèle l'existence du groupe Léviathan.

Langdon examine le film, guettant un indice pour récupérer la pierre de faîte. Il découvre une énigme qui le mène vers des éléments maçonniques. De son côté, Sato a retrouvé des traces de l'assassinat de Zachary dans une prison turque. Katherine reçoit ce qu'elle croit être un message psychique de son père.

Une inscription sur la boîte qui entourait la pierre de faîte, en référence à la gravure Melencolia I d'Albrecht Dürer, conduit Langdon, Katherine et Sato au musée où se trouve l'œuvre. Langdon reçoit un message de Peter, qui le presse d'accéder aux demandes de Mal'akh, sinon ce dernier le tuera.

Enfermé dans les sous-sols de Mal'akh, Langdon finit par convaincre son geôlier de le laisser retrouver son mentor, Peter. Pour les localiser, Sato, démise de ses fonctions depuis l'enlèvement de Peter, demande l'aide d'un membre de Léviathan, tandis que Katherine cherche un indice dans la vidéo de son père en captivité.

Détenu par la CIA, Mal'akh est interrogé par Sato pour savoir comment il a évolué de Zachary Solomon au monstre qu'il est aujourd'hui. Lors de son séjour en prison en Turquie, Zach s'était lié d'amitié avec le meneur des prisonniers, un certain Samyaza, adepte, comme son père, des mystères anciens.

Katherine Solomon, Robert Langdon et Peter Solomon décident que le seul moyen de vaincre Mal'akh est de continuer à découvrir les indices afin de pouvoir dévoiler la sagesse au public. Ils élaborent un plan pour déjouer la CIA avec un Sato fraîchement guéri. Vont-ils y parvenir alors que le temps presse ?

Alors que le plan de Mal'akh entre dans sa phase finale, Peter Solomon et Robert Langdon s'interrogent sur le sacrifice à faire pour sauver Katherine, tandis que Nuñez et Sato font la course pour comprendre l'arme connue sous le nom de Cascade. Vont-ils parvenir à contrecarrer les plans de Mal'akh sans qu'aucun membre de leur équipe ne perde la vie ?