因为铲除了罪犯卢世明，探长顾远升任督察长，副探长康一臣因父亲离世，无奈继承万贯家业。 新任公董局董事卢世君的出现让巡捕房的气氛变得凝重，因他不仅是卢世明的胞兄，还是车素薇曾经失踪的未婚夫。他的出现，不知是为了复仇顾远还是重新获取车素薇的芳心。 康一臣在豪宅内举办名媛派对，然而现场一名女子意外暴毙。根据车素薇的尸检解剖，死者死于心衰，系体内大量寄生虫引起，好似中蛊一般。根据调查，顾远发现寄生虫与死者脖子上的特殊血坠有关。血坠是最近在名媛圈里流行起来的奢侈品，来路不明。车素薇通过线索发现血坠与神秘组织“心悦堂”有关，决定涉险卧底进入心悦堂老巢一探究竟。

顾远在下水道发现一名浑身带血的女子李思敏。李思敏失忆记不得自己身世。善良的顾远将无处可去的李思敏留在身边暂且照顾，意外发现其有着不俗的身手和洞察力。 车素薇在心悦堂很受主理人梅姐青睐，两人很快以姐妹相称。期间车素薇发现了梅姐通过血坠控制人心肆意敛财的行径，并发觉心悦堂与蛊毒命案有关。 车素薇利用智慧给顾远留下线索，却在后续调查中败露卧底身份。关键时刻顾远找到“心悦堂”所在地将梅姐等人逮捕。可此时的车素薇却因为遭到监禁虐待，已经晕厥过去。

经过调查，顾远和车素薇查到了另一个嫌疑人孙艳丽所在，可她却逃脱了。而刘书恒改口说是他指使孙艳丽犯罪，顾远设计假装枪决刘书恒，吸引孙艳丽出现，可没想到现场车素薇却蛊毒发作倒下。 车素薇蛊毒发作，没想到刘书恒提出要救车素薇，经过抢救车素薇状态暂时平缓，但依旧没脱离生命危险。顾远带着车素薇刘书恒来到中蛊的墓室，刘书恒意识到此蛊可怕，只能转移，不能根除。 而此时孙艳丽出现，带走了刘书恒。车素薇蛊毒发作，顾远将车素薇的蛊毒转移到了自己的身上。 另一边康一臣作为商会代表则和魁帮发生冲突，双方矛盾加剧。

孙艳丽和刘书恒最终被巡捕房人员包围，顾远推断出两人曾是情侣。 原来两人曾是相爱的同门师兄妹，但孙艳丽热衷蛊毒违背师门训诫。刘书恒承担责任被逐出师门。孙艳丽寻找刘书恒的过程中发现有人对他进行污辱调戏，因此下蛊报复，却让刘书恒背负了罪名。 蛊毒案终于破获，卢世君表彰顾远，并告诉顾远自己当初离开车素薇原因。希望顾远帮助自己得到车素薇谅解。顾远让卢世君真心相待车素薇，自然会水到渠成。卢世君去车素薇家里请求原谅，但车素薇将他赶走。 另一边康一臣利用计谋，解决了商会中魁帮安插的内鬼，稳定了商会。康一臣经历此事后，最终遵循内心，重新回到了热爱的巡捕房内担任探长。

国外的吸血鬼电影引进到上海租界上映，掀起观影热潮。而此时租界却发生两起命案，其作案手法，与电影中的吸血鬼杀人极为相似，一时间吸血鬼袭击租界的传闻满天飞。 顾远等人更是在电影院亲眼目睹“吸血鬼”杀人。经过调查，顾远将嫌疑人锁定到出演吸血鬼电影的演员Lisa身上。 通过跟踪，顾远和李思敏发现Lisa前往黑市购买鲜血。而在调查黑市过程中，两人行踪暴露，被关在冷库中生命垂危。

冷库内温度极低，顾远李思敏体温急剧下降，两人只能拥抱取暖。但李思敏已经进入低温的昏睡状态有生命危险。 危机时刻，康一臣带人解救了顾远和李思敏。而车素薇带人抓捕Lisa，Lisa正在用买来的血液沐浴，似乎她就是真正的吸血鬼。但是巡捕房将她逮捕后，发现Lisa已经精神失常，她喜欢人血，但并没有扮成“吸血鬼”杀人的行为。 与此同时，一所孤儿学校的几个孩子丢失。巡捕房调查发现，孩子们的生活轨迹有些诡异，并不像偶然走失。孤儿院的院长，似乎对实情有所隐瞒。 孩子们正在流浪街头，遭到小混混的威胁。危难关头，康一臣等人从小混混手中解救了孩子，带回了孤儿院。但带头出走的孩子小虎，却依旧下落不明。

车素薇发现孤儿院状况不好，带着巡捕房进行支援。有爱的车素薇陪孩子们玩，发现卢世君最近给孤儿院提供了一些物资，车素薇对其印象开始改观。 又有“吸血鬼”引起的命案发生了，被害者同样是租界女性官员。为了引出“吸血鬼”，李思敏和康一臣假扮成官员在大街上巡逻。但吸血鬼却袭击了正在和车素薇约会的卢世君。卢世君失血过多，抢救过程中车素薇意识到自己还是爱着他。 租界总巡李汉呵斥顾远康一臣办案不利，禁止他们进行案件调查。顾远和康一臣利用智慧，联合曹青萝让其引开李汉。顾远康一臣前往案发现场调查，发现了指向孤儿院的线索。 顾远等人前往孤儿院调查，李汉前来阻止，但此时顾远康一臣已经发现了嫌疑人。

康一臣认定院长是“吸血鬼”，但院长经过自证暂时洗脱嫌疑。而李汉因为迷信国外，请洋人的驱魔人来抓吸血鬼失败成为笑柄，不得已让顾远和康一臣再次查案。 顾远等人布下天罗地网，最终“吸血鬼”在袭击院长后被抓住，此人正是失踪多时的小虎。 小虎承认犯罪事实，并说自己因为渴望喝血十分痛苦。车素薇经过调查，发现小虎是得了血卟啉症，其病理症状，正如电影中吸血鬼的症状一样。 顾远觉得事情另有隐情，但李汉为了邀功执意处刑小虎。关键时刻卢世君苏醒指出凶手其实是院长。原来小虎等孩子是因为吃了贪官下放的坏粮食才得病，院长因此复仇。最终院长死在了逃亡之路上。

经过生死离别，车素薇决定原谅卢世君。卢世君还告诉了顾远一个秘密：顾远家人之死，和朝鲜特工有关。 一款手工香皂风靡租界，这种香皂不仅香气独特，还是由收留残障人士的公益香皂厂生产。而此时发生了几起命案，死者的皮都剥掉。而死者的身份都是流浪人士，为了获取这类人的线索，顾远康一臣决定卧底丐帮。 经过丐帮老蔡的指点，顾远等人捉住了剥皮凶手老耿。老耿供认自己剥皮是因为有人收购人皮。顾远决定找到买家，逮捕犯罪的源头。 此时又有一起剥皮案发生，死者竟然是养尊处优的商人吴三贝。而据吴三贝友人刘厂长所说，吴三贝死前欠了巨额高利贷。

高利贷商人范二爷被怀疑是杀害吴老板的凶手，但案发时他有不在场证明。而经过在吴府调查，顾远发现吴老板其实是吴太太家里的赘婿。 而吴老板因为入赘，一直被吴太太欺压，两人关系并不好。吴老板也因此和下人们勾勾搭搭，一个叫秀儿的下人就因此被吴太太逼得上吊自杀。而吴老板之所以欠高利贷，是因为他能力不足，经营的厂子快破产了。 经过调查，吴老板死前来过家中祠堂。顾远通过搜索盘问，锁定了犯罪嫌疑人，竟然是吴老板的傻儿子吴兴业——因为吴老板试图强奸儿媳。而对吴老板进行剥皮的，则是为了隐藏真相的儿媳谢婉莹。

通过检查，车素薇等人发现谢婉莹已有了身孕。但她怀孕时间，与嫁到吴家的时间明显对不上。那么谢婉莹怀得是谁的孩子？嫁到吴家前，又有什么样的身世呢？ 经过顾远等人调查，原来谢婉莹是歌女，和吴老板相好已经有一段时间。为了不让吴太太嫉恨，吴老板才让谢婉莹嫁给自己的傻儿子。那晚祠堂的“强奸”，其实是吴老板和谢婉莹在调情被发现。 顾远觉得谢婉莹认识吴老板，绝不是巧合。果然，刘老板也是谢婉莹的常客。刘老板曾经为了帮助吴老板还债，提出要收购吴老板的厂子。顾远等人从刘老板那要来收购合同，上面吴老板的名字是伪造的。 而此时的谢婉莹，偷走了吴家的另一份合同但被抓获。而派她偷合同的正是刘老板。

谢婉莹偷的合同里，写得竟然是刘老板无偿将自己的厂子转让给吴老板。这与之前的合同大相径庭。 康一臣调查刘老板厂子，发现了谢婉莹曾经是香皂厂的人。经过审问，原来谢婉莹被刘老板救过，为了报恩甘心当作刘老板的棋子偷合同。 顾远觉得刘老板不仅仅是经济案这么简单，不然为何吴老板能够让他甘心转厂子？肯定是他有把柄被吴老板握住。经过线索的拼接，顾远终于揭开真相：刘老板的香皂，都是用工厂里残障工人人皮所作，他的秘密被吴老板发现以至于被要挟。变态的刘老板才是剥皮案的罪魁祸首。 解决剥皮案后，租界精神病院又突然出现病人自杀事件，顾远等人前往侦破。院内的特殊疗法引起了车素薇注意。

就在顾远等人在精神病院调查之时，院内又发生一起精神病人自杀案件。 通过审问这里的精神病人，顾远发现他们并没有受到很好的治疗，而且精神病院内一定藏有秘密。为了更早调查出病人自杀真相，康一臣被派去精神病院假装成病人。 康一臣在精神病院状况百出，搞笑又心酸，和院内的保安队长陈佑还产生了冲突。就在康一臣一筹莫展之际，他却偶遇了女病人吉丽，吉丽举止不俗，似乎和这个环境格格不入。 另一边，朝鲜特工找到李思敏，告诉她也是特工之一。

康一臣被吉丽吸引，二人频繁接触，并在弹钢琴这件事上如同成为知音。康一臣还发现，吉丽很怕陈佑出现在她身边。 康一臣于是调查陈佑，发现他非法虐待病人，并对吉丽怀有不轨之心，他本能将陈佑与死去的二位病人联系到一起。与此同时，医院院长金宝来被爆出暗中贪污腐败。而在调查过程中，康一臣被陈佑抓住，被动了私刑。还好皮特顾远等人赶到，救走了康一臣。 金宝来、陈佑等被缉拿归案，面对审问，他们对贪污腐败一事供认不讳，但唯独不承认与自杀案有关，并称之所以对病人“用刑”是科学可控标准下。而此时，吉丽却消失不见，精神病院也开始出现闹鬼传闻。 另一边，李思敏慢慢回忆起自己的身世，并接到了特工任务——刺杀卢世君。

院内一张合影上，莫名出现前两位精神病死者的鬼影，让全院陷入恐慌。 经调查，意外发现始作俑者竟是吉丽。顾远找到失踪的吉丽，发现吉丽是一位艺术家，作品风格荒诞诡异，并带有强烈的血腥报复情绪。康一臣此时对于吉丽已经产生了情愫，他不顾顾远的反对看望吉丽，却发现吉丽不认识自己了。 同时，巡捕发现吉丽此前遭遇自杀身亡的病人的性侵。吉丽成为潜在嫌疑对象，顾远将感情用事的康一臣调离此案。然而，又有包括陈佑在内的命案发生了。而他们死之前，都哼着同一首曲子。而此时吉丽突然供认自己是所有案件凶手。 另一边，车素薇和卢世君感情升温，李思敏一直跟踪卢世君并进行刺杀。

李思敏蒙面刺杀卢世君失败，顾远立军令状欲找到刺客。 吉丽说自己是用欧洲禁曲影响人情绪导致人死亡。但顾远最终发现吉丽是被利用拿病人做禁曲实验的真相。 这件事成为轰动一时的新闻，可因为没有郑雨宁直接杀人的证据，所以巡捕房迫于舆论被迫释放郑雨宁。郑雨宁随后竟凭借惊人“鬼才”成为上海滩追捧的音乐偶像，并要公开弹奏魔曲。 顾远深知魔曲的危害，召集部下阻止郑雨宁，却得知吉丽也偷偷来到了演奏大厅。魔曲真正的由来、吉丽和郑雨宁的秘密，也随着所有人的卷入最终揭开。最后顾远康一臣阻止了魔曲的演奏，解决了危机。 一波刚平一波又起，郊外年轻女子聂晓睿如同被附体一般死去。

顾远等人调查发现，聂晓睿生前与高中时的三个闺蜜陈怀柔、马玉楼、梁若敏都有矛盾。 马玉楼是聂晓睿的司机，聂晓睿经营的厂子破产，开除马玉楼并拖欠薪水。但马玉楼却供出更有嫌疑的人——梁若敏。梁若敏借钱给聂晓睿开厂，但破产的聂晓睿无法承担利息，欠了梁若敏很多钱。 可梁若敏指出，聂晓睿厂子倒闭原因是另一名股东陈怀柔的撤资。原来聂晓睿和陈怀柔的丈夫赵亮偷情被捉奸。陈怀柔虽然有最大的犯罪动机，却没有直接证据表明她杀人。 而不久后，赵亮竟然如同被狐仙附体一样，杀害了陈怀柔。顾远等人提审赵亮，赵亮却表示自己根本不记得害死过陈怀柔。而此时梁若敏和马玉楼主动前来，一脸惊恐，她们竟说也怕被狐仙附体，寻求保护。

梁若敏寝室四人，曾请狐仙帮忙，获得柳如青老师的倾心。但是效果不佳，于是得罪了狐仙。梁若敏怀疑，是狐仙报复，杀死了两人。巡捕房于是从柳如青入手，发现柳如青第二年就离职，也遭到父亲的唾弃，撵出家门。巡捕房询问梁若敏，才得知，柳如青因侵犯自己，被暴打、辞退，从此再未谋面。但顾远去梁若敏家调查，发现梁若敏遭到黄将军发妻欺辱。而且柳如青也已成了梁若敏的御用理发师。找到柳如青才得知，四位女学生因受惩罚，梁若敏故意栽赃，导致他被殴打开除。后来，柳如青成了理发师，与四人偶遇，这也给了柳如青的复仇动机。柳如青家中果然供有狐仙，似乎就是他请狐仙杀人。此时，梁若敏竟被狐仙指引，跳楼自杀。

梁若敏自杀原因未知，马玉楼担心自己成为下一个受害者，请求巡捕房保护。巡捕房调查发现，柳如青因遭陷害，曾看过精神科。他给人理发时，客人也有些异常的表现。此时，马玉楼的房间着火，竟然是自焚。嗜酒的马玉楼自焚之前，喝过旁边一种叫“狐仙”的酒。巡捕房继续调查，柳如青有催眠的能力。只需要用一个“心锚”（关键词）——狐仙，就可以将梁若敏和马玉楼催眠，进而催使他们做出自杀行为。柳如青对自己的行为，供认不讳，并要求见梁若敏。双方都反省了自己的过错，诚挚道歉。

柳如青听到电台一个小女孩的演唱，痛哭不已。调查发现，这个女孩是黄将军的人护送来临时加唱的。顾远找到了唱歌的女孩，正是柳如青的女儿。顾远开始怀疑梁若敏，调查发现，寝室四个女孩，曾经霸凌过梁若敏。当时的梁若敏寻求柳如青的帮助，柳如青也与梁若敏产生私情。此时被其余三个女生发现，进而逼迫梁若敏陷害柳如青。柳如青后来开办理发店，梁若敏找到他，并与他达成了交易。要将自己曾经的委屈，全部发泄出来，控制柳如青进行报复。真相暴露，梁若敏以为能得到黄将军的保护，没想到黄将军也放弃了梁若敏。梁若敏最后关头，用黄将军的枪畏罪自杀。

法租界举办马拉松大赛，巡捕房负责安保工作，也要带头参与到马拉松活动之中。巡捕房内部进行选拔，几人度过一段快乐时光。车素薇也要嫁给卢世君了，大家都为车素薇的婚礼忙碌起来。安保时，巡捕房发现日方代表似乎在地下有所密谋。车素薇也被神秘人绑走，进而控制了卢世君。李思敏的上线也找到她，告知日方势力头目“黑龙”要利用马拉松活动，进行恐怖袭击，这是朝鲜特工李思敏最大的仇人。各方都积极行动起来。卢世君被胁迫行动，韩方怀疑卢世君就是黑龙，李思敏奉命前来刺杀。

卢世君反将偷袭的李思敏击伤，索性得到了顾远的解救。顾远也得知，杀害自己父母的人就是黑龙。总巡李汉抓获了顾远问责，让他交待李思敏的身份。顾远因此也被撤职并羁押。康一臣利用调虎离山之计，将陈默救出。顾远和康一臣将李思敏安排在丐帮养伤，继续调查日本人利用马拉松的行动计划。卢世君被胁迫，协助日本人在外白渡桥安装炸弹。康一臣请求丐帮一起帮忙排除被安放的炸弹。排除到最后的外白渡桥时，遭遇了日本人的伏击，皮特阵亡。卢世君则孤身付日本人的约，顾远跟随调查，与日本人发生枪战。

顾远解救了卢世君，得知日本人是用卢世君的身份，来隐藏真正的“黑龙”。日本人因为没有挟持卢世君，计划落空，只能答应卢世君的交易条件：用自己去换车素薇的生命。卢世君见到真正的黑龙，大吃一惊。同时自己用的生命替换了车素薇，随后准备自杀，结果还是中了日本人的圈套，要利用卢世君的身份，协助恐怖袭击。大战在即，巡捕房决定阻止日本人的行动。康一臣负责阻拦伪装成运动员的日本军人，车素薇伪装成护士，用计将卢世君就走。顾远只身前往，与日本人缠斗，亲手手刃了黑龙。法租界又回归了往日的祥和与平静。