様々な職業を転々として場末のスナック「来夢来人」のママにおさまった・夜野桜（観月ありさ）38歳。桜にとって、そこは数々の人生経験がものをいう天職とも言える場所だった。しかし、そんな彼女に突然転機が訪れる。店の常連客である、砂川誠（光石研）の半ば強引なスカウトにより、定時制高校の教職に就くことになったのだ。「一人でも退学したら、即、クビ」の条件で担任を務めることになったクラスは、よりによってワケありの生徒たちのオンパレード。年齢も生活環境も違う“生徒”たち。いつ辞めてもおかしくない、ひと癖もふた癖もある生徒ばかりだ。しかし桜は、「私はあなたたちの手を絶対に放さない」と、どんな問題にも首を突っ込むことに…。桜が就任早々、昼間部と合同の合唱コンクールの知らせが舞い込んでくる。生徒たちを合唱コンクールに強制的に参加させようとする桜。しかしそんな中、掲示板に貼ってある合同合唱コンクールのチラシが、何者かによってほとんど破られるという事件が発生。その様子を見た昼間部の生徒たちの間では、ある噂が渦巻いていた…。一方、上武（田中圭）のウソ発言により、合唱コンクールの指揮者にさせられそうになる黒井華（蓮佛美沙子）。思い詰めた華は、とんでもない行動に出る！？

白崎桃（清水くるみ）は「蒲田美少女クラブ（妄想キャリブレーション）」という地下アイドルグループに所属しているが、ある日そのことが表ざたになってしまった。担任の桜（観月ありさ）と桃は、柳島校長（中原丈雄）に呼び出されると、「昼間部の芸能コースの生徒以外、芸能活動は校則違反」という理由で退学を言いわたされてしまう。さらには、売春疑惑も持ち上がってしまう始末。しかし、桃の才能を信じてその頑張りを認めさせたい桜は、「国民的JKアイドルオーディション」に出場して賞をとったら芸能活動を認めるよう、校長に迫った。ほどなく、桜は足りていない単位をエサに4年1組の生徒たちを巻き込み、オーディションに応募する桃のバックアップを提案。ほぼ強制的に巻き込まれた生徒たちだが、徐々に盛り上がり桃の応援に熱がこもってきた。しかし、そんなクラスメイトをよそに、桃は事務所とのトラブルを理由に「オーディションに出れない」と言い出した。その言葉を聞いた桜は、大澤（山本耕史）と一郎（高橋一生）、そして華（蓮佛美沙子）を引き連れて、桃が所属しているという事務所の社長（髙橋洋）と話し合うことになったが……。

不良のカリスマ、大東京連合の元総長と噂される宇垣隆将（太賀）は、日の出学院昼間部の生徒にも怖れられている存在だ。そんな宇垣に対して、ここ数日に発生している一連の校舎の落書きは、大東京連合と敵対する暴走族・ゴールドエンペラーによる宇垣へのメッセージだと考える柳島校長（中原丈雄）らは、宇垣が暴力沙汰を起こした場合は、即退学にすると桜（観月ありさ）に通達。それを受けた桜は、更正した伝説の不良・ウガリュウを、落書きした暴走族からクラス全員で守ろうと提案する。そんなある日、4年1組の生徒で肝臓疾患で入院中だった仙波剛三が退院したという。ヤクザの幹部という噂もある仙波に憧れを持つ宇垣は、桜から教えてもらった仙波の携帯のアドレスへある相談をメールした。しかし、そのメールアドレスは、桜が間違って教えてしまった連絡用のメーリングリストだった。そのことで、宇垣の悩みがクラス全員に知られてしまい…！？

長期入院していた仙波剛三（大杉漣）が、4年1組に復学してきた。強面でヤクザの幹部と噂されていた仙波だが、なんと女性の姿で学校に現れ、副校長の砂川（光石研）や生徒たちを驚かせた。そんなある日、球技大会でフットサルに出場することになった4年1組。桜（観月ありさ）は、サッカー経験者だという仙波の活躍に期待するが、仙波は12年前、あることをきっかけに二度とボールを蹴らないと誓ったという…。フットサルで優勝して、昼間部の生徒たちをギャフンと言わせたいと息巻く桜の下、華（蓮佛美沙子）や大澤（山本耕史）ら4年1組でフットサルの練習が始まった。仙波はコーチとして参加するも、頑なにボールを蹴ろうとしなかった。一方、桜の提案により、試合に参加しな生徒は、仙波の過去を払拭するためにある人物を探すことに。そんな時、玲（山本舞香）が、何者か（→壁の落書き犯）に殴られるという事件が発生。犯人は、4年1組に恨みを持っている人物。果たして動機は？ そして、真犯人は意外な人物だった！？

ある日、キャバクラに勤める優奈（滝裕可里）が、肩を並べて歩いている一郎（高橋一生）と真理（堀内敬子）を見かける。「二人は付き合ってる！？ 真理さんは結婚してるのに…」不審に思った優奈は、知り合いのホストに聞いたところ、一郎が真理をお店へ連れてきたのはこの日だけではなく、頻繁に店へ連れてきては、高価なお酒を飲ませているという。そのことをクラスメイトに言いふらす優奈。そのことがキッカケで、次第に一郎に対する不信感がクラス中に生まれてくる。かつてはNo.1ホストだった山田一郎は、今や若手にどんどん追い抜かれ指名も取れず、店へ出てもヘルプの「飲み要員」をさせられていた。そんな毎日の中、真理に近づく一郎。そして次第に真理も気を許し…。クラスメイトと桜を巻き込んだ、40代専業主婦の恋物語。そして桜（観月ありさ）は、苦渋の決断を下す！？

進路相談の席で「今のバイトを続けて正社員採用を目指す」と、桜（観月ありさ）に答える大神玲（山本舞香）。そんなある日、かえで（新川優愛）は玲に貸していたパソコンから、「殺人サイト」などの闇サイトを見た履歴が残っている事を発見する。また、華（蓮佛美沙子）も、玲のかばんの中に包丁が入っていることを偶然見つけてしまう。もしかすると、玲は何かに思い悩み、誰かを殺そうとしているのではないか！？ 事情を聞きだそうと玲に接触する桜だが、「なにもできないなら、黙っていてください」と、桜たちに冷たく当たるばかり。そして「28日にすべてが終わるから」と意味深な言葉を聞いてしまう。玲の目的とは果たして何なのか…？そしていつも謎の行動をとる外内（笹野高史）が、家族と電話をしている様子を目撃する玲。その正体がついに明らかになる！？物語は終盤戦に差し掛かる。IT企業社長であり、順風満帆な人生を歩んでいるかに見える上武（田中圭）、何やら大きな仕事を抱えているらしい大澤（山本耕史）、まだクラスメイトと相容れない存在である若杉（岡山天音）、そして現状に常に不満を抱く上奈（大政絢）。まさに今、彼らに大きな波乱の波が押し寄せようとしている……。

キャバクラ勤めの神戸優奈（滝裕可里）が、お店で知り合ったという商社マンと電撃結婚する事になった。とあるホテルで行われた結納の席では、両家の家族が揃う中、祖父の高倉富雄（織本順吉）も同席していた。一方、4年1組では、華（蓮佛美沙子）が中心となって、お祝いコメントのビデオ撮影などの準備をしていた。また、桜（観月ありさ）は、優奈のウェディングパーティーをスナック『来来』で行なうとクラスに発表。“一人一芸”をノルマに、またもや全員に強制参加を言いつける。教室でブーイングが起こるそんなとき、着物姿の優奈が慌てて教室に駆け込んできた。結納をしていたはずの優奈がなぜ教室に？ びっくりした桜が優奈に声をかけると、優奈が口にした言葉は…！？ 第8話は、なんと4年1組の生徒が駆け落ちするという事件が発生！その生徒を探すべく、クラスメイトが奔走する中、なんだか自然と男女のペアが出来てきて…。そんな中、大澤（山本耕史）と上武（田中圭）に、なにやら不穏な影が忍び寄り！？

いよいよ卒業式が近づいてきたある日、所属事務所の方針によりあるオーディション大会に出場するというかえで（新川優愛）が、卒業記念として、桃（清水くるみ）や玲（山本舞香）らに一緒にオーディションに出場しようと提案。それを聞いた桜（観月ありさ）は、4年1組の最後のイベントにしようと生徒に発破をかける。そんな中、ネットビジネスの大手、リーム社が外資系の企業にTOBを仕掛けられているとの報道が。そのリーム社とは上武（田中圭）が代表を務める会社だった。なんとかTOBを阻止しようと資金繰りに奔走する上武だが、会社の危機に追い討ちをかけるよう新聞や雑誌には上武の黒い噂が踊っていた。そんなある日、上武の背後に迫る影が…！？いよいよ明かされる上武の過去。勝ち続けるために何もかも捨て去ってきた男が、すべてを失いそうになったとき、どうするのか？ 物語はついに最終章、桜先生の最後の言葉が生徒たちを動かして行く。しかし、まだ誰も予想していなかった。あるクラスメイトとの別れが迫っていることは…。

卒業式を目前に大澤（山本耕史）が、4年1組のクラスメイトに手紙を残して姿を消した。驚きを隠せない桜（観月ありさ）は、絶対にクラス全員で卒業すると言い、クラスメイトに大澤を探し出すよう指示する。そんなとき桜と華（蓮佛美沙子）は、外内（笹野高史）と宇垣（太賀）から、実は大澤は極栄会という暴力団に身を置くヤクザだと聞かされる。大澤の突然の退学届はそのことに関係があるのか？ 果たして、大澤が姿を消した理由は？？ 永遠の別れとなってしまうのか…そのとき桜と残された4年1組の生徒はどうする！？桜が教師になった理由、そして4年1組に対する想いが語られる最終回。全員で卒業すると誓った4年1組だが、そんなとき、死を予感させる大澤からの置き手紙が！？物語はついにクライマックス！ 桜の涙の理由は？ そして生徒たちの涙はなにを意味するのか？