Désormais dans une ONG au Penamstan, Claire découvre des signes rappelant Raccoon City. Leon se rend à la Maison-Blanche, ignorant qu'elle est assaillie.

Leon, accompagné des agents Jason et Shen May, se lance dans une mission secrète pour infiltrer un centre de recherche à Shanghai à bord d'un sous-marin nucléaire.

Claire découvre une scène macabre chez l'un des derniers membres survivants de l'unité des Mad Dogs. Shen May avertit Leon qu'une conspiration se trame.

Monsieur Wilson menace la vie de Claire, la sommant d'abandonner son enquête. Leon et Shen May foncent au vaste laboratoire souterrain d'armes biologiques.