皇帝遭殺手行刺，諸葛神侯召「四大名捕」無情、鐵手、追命及冷血回來，派他們分頭追查殺手下落。無情、冷血分別遇上神秘兇案，無情找好友艷無憂幫忙，時追命尋至，欲與無情交換調查地點以親近無憂，無情答允成全。

冷血追查五龍堡眾堡主被殺一案，查出竟是捕神柳激烟所為。無情往東堡作調查，路上偶遇艷無憂的師姐姬瑤花。無憂追來，發現瑤花橫刀奪愛，兩女大打出手，無憂含恨而去。追命追查孕婦被殺案，原來一切與幽明山莊有關。

眾高手往幽明山莊爭奪龍吟秘笈，先後遭遇不測。追命往山莊調查，被石幽明、艷無憂暗算，追命擊退幽明並放過無憂。鐵手審問刺殺皇帝的啞巴殺手，豈料啞巴被殺，欽犯楚湘玉亦被人劫走，一切原來皆與「十三殺手」有關。

無情與姬瑤花發現北城出現喪失意志的「藥人」，城主周百羽一家亦遭人謀害。無情後來查出落毒者竟是當年害他至殘廢的仇人，無情欲審問他之際，他卻遭人殺害。此時，無情突然失控殺死百羽，而操控著他的人竟是瑤花。

姬瑤花帶無情回周府，繼續隱藏身份潛伏於他身邊。冷血往少林追查柳激烟的身世，被諸葛神侯責其行事魯莽。楚湘玉逃獄後投靠義弟戚少商，鐵手帶人追至，終證實湘玉與刺殺皇上及「十三殺手」組織無關，遂將他押回大牢。

無情途中遇上艷無憂，姬瑤花故意讓二人誤會加深，借意與無情同行。身中劇毒的無憂發現瑤花乃「十三殺手」的成員，二人大打出手，後無憂更遭石幽明追殺，幸得追命相救。追命欲揭穿瑤花的身份不果，無情對她更為信任。

姬瑤花隨無情回神侯府，瑤花欲利用無情刺殺諸葛神侯，卻遭冷血阻礙行動。冷血對瑤花起疑，欲揭發她下毒，卻被瑤花設局瞞騙過去。無情奉命護駕，他卻被操控而行刺皇帝，幸神侯早有防備及時制止，事後無情被軟禁起來。

無情意欲尋死，幸得諸葛神侯鼓勵而重新振作。艷無憂為無情找到解毒藥方，神侯親往少林求得藥引，豈料無憂煎藥後，冷血發現藥內有毒，無情懷疑少林中有姬瑤花的同黨。其後，神侯再往少林求賜藥引，終成功為無情解毒。

艷無憂毒發垂危，無情、追命為她尋找解藥。時楚湘玉再次逃獄，鐵手竟被他所殺，無情等人亦於幽明山莊遭暗算而被擒。然而，一切原來皆神侯所安排，鐵手只是裝死；神侯率眾直搗「十三殺手」總部，惜最終被眾逆賊逃去。

諸葛神侯與「十三殺手」首領交手後，懷疑他與少林有關，後對無為大師起疑。神侯試探無為的身手後，被他逃去，於是神侯追查其身世，赫然發現無為竟是當年被皇上遺棄的太子，神侯答應為他想辦法，並希望他救治艷無憂。

無為暫停刺殺皇上的計劃，並交出解藥讓諸葛神侯救艷無憂。姬瑤花擔心無為與皇上和好後，她成為太子妃的好夢成空，故她往行刺皇上，卻失手被擒。無為要神侯釋放瑤花，並安排他與皇上見面；無為向皇上提出繼位之要求。

皇上決定接無為進宮；無為救駕立功，被封為金陵王。諸葛神侯對無為的身世三緘其口，四大名捕對無為封王一事大惑不解，冷血與追命遂暗中調查，神侯得悉後即制止他們。然而，神侯在無情苦苦追問下，無奈向他透露一切。

諸葛神侯著無情保守無為的身世秘密，並與他暗中監視無為。冷血與追命表面答應無情放棄追查無為，實偷偷續查。無為探望師父孔貴，孔貴逼他按計劃刺殺皇上。孔貴發現無為有異心，於是召集「十三殺手」的人來執行任務。

無為被孔貴所逼而苦惱，姬瑤花見他為難，遂請諸葛神侯幫忙，讓皇上赦免孔貴的罪並接他進宮享福，豈料遭孔貴婉拒。追命欲從殺手司馬荒墳與莫三及及身上探出無為的身世，豈料被無情阻止。其後追命遭兩人伏擊差點喪命。

追命傷重獲艷無憂相救，後司馬荒墳與莫三及及追至，無憂將追命送走，獨力應付二人，生死未卜。追命斥無情當日放走荒墳而連累他和無憂，憤而跟無情斷絕關係。無情捉了荒墳，迫他同往見孔貴，無情與孔貴交手不敵被擒。

孔貴一方面密謀對付諸葛神侯師徒，另一方面催促無為刺殺皇上，無為決定於中秋夜動手。司馬荒墳與莫三及及引開神侯，無為卻不忍下手弑父，孔貴大怒。孔貴欲利用無情施調虎離山之計，神侯派冷血救無情，自己則趕回宮。

石幽明等殺手逼皇上讓位後，欲殺他滅口，無為出手相救並向皇上請罪。無為不忍出賣孔貴，與姬瑤花離開皇宮，卻被孔貴所捉。追命遇上少年力官，力官苦纏欲拜他為師。瑤花為救中毒的無為而行刺皇上，諸葛神侯護駕受傷。

諸葛神侯身中劇毒，姬瑤花逃去，途中遇冷血，冷血受騙被捉。瑤花發現無為已被孔貴毒死，傷心過度而瘋癲，冷血趁亂救走無情。鐵手奉師命往找追命，幾經辛苦勸服他回去。艷無憂原來未死，並遇上瑤花，還驚聞神侯中毒。

（大結局）孔貴率眾殺手追殺皇上，皇上避往行宮，諸葛神侯命冷血趕往護駕。追命與鐵手遭暗算被擒，幸得力官相救。無情重遇艷無憂，二人趕往為神侯解毒。孔貴對皇上窮追不捨，四大名捕與孔貴展開激戰，誓死保護皇上。