皇帝遭杀手行刺，诸葛神侯召「四大名捕」无情、铁手、追命及冷血回来，派他们分头追查杀手下落。无情、冷血分别遇上神秘凶案，无情找好友艳无忧帮忙，时追命寻至，欲与无情交换调查地点以亲近无忧，无情答允成全。

冷血追查五龙堡众堡主被杀一案，查出竟是捕神柳激烟所为。无情往东堡作调查，路上偶遇艳无忧的师姐姬瑶花。无忧追来，发现瑶花横刀夺爱，两女大打出手，无忧含恨而去。追命追查孕妇被杀案，原来一切与幽明山庄有关。

众高手往幽明山庄争夺龙吟秘笈，先后遭遇不测。追命往山庄调查，被石幽明、艳无忧暗算，追命击退幽明并放过无忧。铁手审问刺杀皇帝的哑巴杀手，岂料哑巴被杀，钦犯楚湘玉亦被人劫走，一切原来皆与「十三杀手」有关。

无情与姬瑶花发现北城出现丧失意志的「药人」，城主周百羽一家亦遭人谋害。无情后来查出落毒者竟是当年害他至残废的仇人，无情欲审问他之际，他却遭人杀害。此时，无情突然失控杀死百羽，而操控着他的人竟是瑶花。

姬瑶花带无情回周府，继续隐藏身份潜伏于他身边。冷血往少林追查柳激烟的身世，被诸葛神侯责其行事鲁莽。楚湘玉逃狱后投靠义弟戚少商，铁手带人追至，终证实湘玉与刺杀皇上及「十三杀手」组织无关，遂将他押回大牢。

无情途中遇上艳无忧，姬瑶花故意让二人误会加深，借意与无情同行。身中剧毒的无忧发现瑶花乃「十三杀手」的成员，二人大打出手，后无忧更遭石幽明追杀，幸得追命相救。追命欲揭穿瑶花的身份不果，无情对她更为信任。

姬瑶花随无情回神侯府，瑶花欲利用无情刺杀诸葛神侯，却遭冷血阻碍行动。冷血对瑶花起疑，欲揭发她下毒，却被瑶花设局瞒骗过去。无情奉命护驾，他却被操控而行刺皇帝，幸神侯早有防备及时制止，事后无情被软禁起来。

无情意欲寻死，幸得诸葛神侯鼓励而重新振作。艳无忧为无情找到解毒药方，神侯亲往少林求得药引，岂料无忧煎药后，冷血发现药内有毒，无情怀疑少林中有姬瑶花的同党。其后，神侯再往少林求赐药引，终成功为无情解毒。

艳无忧毒发垂危，无情、追命为她寻找解药。时楚湘玉再次逃狱，铁手竟被他所杀，无情等人亦于幽明山庄遭暗算而被擒。然而，一切原来皆神侯所安排，铁手只是装死；神侯率众直捣「十三杀手」总部，惜最终被众逆贼逃去。

诸葛神侯与「十三杀手」首领交手后，怀疑他与少林有关，后对无为大师起疑。神侯试探无为的身手后，被他逃去，于是神侯追查其身世，赫然发现无为竟是当年被皇上遗弃的太子，神侯答应为他想办法，并希望他救治艳无忧。

无为暂停刺杀皇上的计划，并交出解药让诸葛神侯救艳无忧。姬瑶花担心无为与皇上和好后，她成为太子妃的好梦成空，故她往行刺皇上，却失手被擒。无为要神侯释放瑶花，并安排他与皇上见面；无为向皇上提出继位之要求。

皇上决定接无为进宫；无为救驾立功，被封为金陵王。诸葛神侯对无为的身世三缄其口，四大名捕对无为封王一事大惑不解，冷血与追命遂暗中调查，神侯得悉后即制止他们。然而，神侯在无情苦苦追问下，无奈向他透露一切。

诸葛神侯着无情保守无为的身世秘密，并与他暗中监视无为。冷血与追命表面答应无情放弃追查无为，实偷偷续查。无为探望师父孔贵，孔贵逼他按计划刺杀皇上。孔贵发现无为有异心，于是召集「十三杀手」的人来执行任务。

无为被孔贵所逼而苦恼，姬瑶花见他为难，遂请诸葛神侯帮忙，让皇上赦免孔贵的罪并接他进宫享福，岂料遭孔贵婉拒。追命欲从杀手司马荒坟与莫三及及身上探出无为的身世，岂料被无情阻止。其后追命遭两人伏击差点丧命。

追命伤重获艳无忧相救，后司马荒坟与莫三及及追至，无忧将追命送走，独力应付二人，生死未卜。追命斥无情当日放走荒坟而连累他和无忧，愤而跟无情断绝关系。无情捉了荒坟，迫他同往见孔贵，无情与孔贵交手不敌被擒。

孔贵一方面密谋对付诸葛神侯师徒，另一方面催促无为刺杀皇上，无为决定于中秋夜动手。司马荒坟与莫三及及引开神侯，无为却不忍下手弑父，孔贵大怒。孔贵欲利用无情施调虎离山之计，神侯派冷血救无情，自己则赶回宫。

石幽明等杀手逼皇上让位后，欲杀他灭口，无为出手相救并向皇上请罪。无为不忍出卖孔贵，与姬瑶花离开皇宫，却被孔贵所捉。追命遇上少年力官，力官苦缠欲拜他为师。瑶花为救中毒的无为而行刺皇上，诸葛神侯护驾受伤。

诸葛神侯身中剧毒，姬瑶花逃去，途中遇冷血，冷血受骗被捉。瑶花发现无为已被孔贵毒死，伤心过度而疯癫，冷血趁乱救走无情。铁手奉师命往找追命，几经辛苦劝服他回去。艳无忧原来未死，并遇上瑶花，还惊闻神侯中毒。

（大结局）孔贵率众杀手追杀皇上，皇上避往行宫，诸葛神侯命冷血赶往护驾。追命与铁手遭暗算被擒，幸得力官相救。无情重遇艳无忧，二人赶往为神侯解毒。孔贵对皇上穷追不舍，四大名捕与孔贵展开激战，誓死保护皇上。