Sookie og Lafayette frykter at de kan miste Tara for alltid, og prøver å finne en løsning, samtidig som de rydder opp etter Debbie Pelt. Bill og Eric, som prøver å rydde opp i sitt eget rot, får et besøk fra Vampyrstyresmakten. En av dem er Nora, en kvinne fra Erics fortid. Alcides varulvflokk leter etter den savnede Marcus og begynner å jakte på Sam. Siden Bill er borte, utnytter Jessica friheten til å feste med noen lokale studentgutter. Jason får et besøk av pastor Steve Newlin, som nå er vampyr. Terrys senskader vekkes til live av Patrick, en kompis fra Irakkrigen. Alcide dukker opp hos Sookie for å advare henne mot Russell Edgington.

Tara kommer tilbake til Bon Temps. Bill og Eric møter Salome ved Vampyrstyresmaktens hovedkvarter i New Orleans, og får oppleve styresmaktens forhørsteknikker. Pam tenker tilbake på sitt liv som menneske, da hun var bestyrer på bordellet Comstock i San Francisco. Alcide nekter å ta sin rettmessige plass som ny varulvflokksjef. Sam og Luna krangler etter at Martha Bozeman dukker opp for å møte barnebarnet sitt. Sookie er redd Russell skal komme tilbake, og anskaffer seg et sikkerhetssystem til huset. Arlene prøver å finne ut av Terrys uberegnelige oppførsel, Steve Newlin har et tilbud til Jessica og Jason får kjenne følgene av sine dager som jentefut.

Bill og Eric kjøpslår for sitt liv med Styresmaktens kanslere og deres leder, Roman. Salome og Roman vil ha Steve Newlin til å være vampyrenes ansikt utad, nå som Russell er på vei tilbake. Etter at Tara flykter ut i natten, drar Sookie til Fangtasia for å be om hjelp av Pam, som fortsatt grunner over minnene om Eric og de mystiske drapene på bordellet Comstock. Andys flørt med Holly straffer seg. Han får senere et besøk av Gordon og Barbara Pelt, som leter etter Debbie. Jason støter på en gammel lærer fra videregående, men møtet vekker blandede følelser.

Eric og Bill begynner å tvile på at de vil overleve jakten på Russell. Sookie forteller Alcide sannheten om Debbie Pelt. Lafayette er rasende, og setter uten å vite det Sookies liv i fare. Ved Styresmaktens hovedkvarter fortsetter Roman og Salome å avhøre Nora om Sanguinistaene, og om en mulig forræder i selve Rådet. Pam setter Tara på plass, Andy og Jason går på en burlesk-fest, Sams hamløpervenner ber ham med ut, Terry gjenopplever en dødelig natt i Irak, Hoyt prøver seg som ”fangbanger” og Sookie drukner sine sorger.

Bill og Eric har liten tid igjen, og ber Sookie om å søke etter ledetråder til Russells skjulested. Lafayette klarer ikke å takle demontrolldommen i seg selv, og trygler Jesus’ ånd om hjelp. Patrick Devins og Terry holdes fanget i bunkeren til kompisen deres fra Irak, Brian Eller. Jason våkner til en urovekkende drøm, Jessica gir Tara råd angående livet som vampyr, og Sam forteller Luna at deres hamløpervenner er døde.

Etter oppgjøret på asylet føler Sookie at noe skummelt er i gjære. På Fangtasia må Pam stanse en vampyr-jenteslåsskamp, og hun gir Tara ros for hennes innsatsvilje. Lafayette besøker Ruby Jean, som også har fått et skremmende budskap fra Jesus. Terry frykter for familien sin, og klandrer forbannelsen for hans problemer med Arlene. Alcide utfordrer J.D., Sam tilbyr Andy hjelp med etterforskningen av drapene på hamløperne, og Roman legger frem sine planer for å drepe Russell.

Salome avslører sin sanne natur, og Bill og Eric får smake hellig blod. En avsløring på Hot Wings får Sookie til å lure på hvordan livet ville ha vært uten alvekreftene. Imens snuser Sam seg frem til flere av hamløpermorderne, Hoyt finner kameratskap hos en ny gruppe venner, Alcide forbereder seg på det verste før kampen mot J.D., Andy prøver å bli venner igjen med Bud, Lafayette finner en uventet forbundsfelle når han leter etter Jesus’ lik i Mexico, Lettie May besøker Tara, og Arlene foretar en følelsesvekkende reise etter at hun er blitt mer og mer bekymret for Terry.

Ved Styresmaktens hovedkvarter nyter kanslerne restene av blodbadet Lilith forårsaket. Eric våkner til når han får et budskap fra Godric. Bill blir rystet av et fjernt minne. Med hjelp fra Claude og søstrene hennes får Sookie og Jason besøke stedet der foreldrene deres døde, med sjokkerende følger. En følelsesladd Luna prøver å ta Sams plass. Hoyts nye venner gir ham en gave, Lafayette leder en seanse for å fjerne en forbannelse, og J.D. setter mye på spill i kampen med Alcide.

Styresmakten fortsetter med Liliths plan mens Eric forbereder en flukt. Gran fører Sookie til en ledetråd til drapet på foreldrene hennes. Andy og Jason prøver å finne ut hvem som står bak drapene på hamløperne. Alcide tenker på innvielsen i flokken, Arlene havner i kryssilden mellom Terry og Patrick, og Steve får et nytt kjæledyr.

Vampyrangrep mot mennesker tiltar, og Styresmakten prøver å få folkets støtte. Imens prøver Nora å omvende Eric til Liliths tro. Jason finner en mystisk skriftrull. Elijah, den nye vampyrsheriffen i område 5, presser Pam og Tara til å følge nye regler. Sam og Luna leter etter Emma, og Russell søker et høyere kall.

Avslutningen på sesong 5. Eric legger ut på et siste desperat forsøk på å styrte Styresmakten, og på å hindre at Bill skal miste sin menneskelighet. Andy må ta følgene av lyspakten han inngikk, Alcide gjør seg klar til en ny kamp med J.D., og Sam og Luna setter seg selv på prøve når de prøver å flykte fra Styresmakten.