Vampyrer har kommet ”ut av kisten” i hele USA etter oppfinnelsen av et masseprodusert syntetisk blod. Sookie Stackhouse, en servitrise med telepatiske evner, faller for den sexy, 173 år gamle vampyren Bill Compton, som hun ikke klarer å lese tankene til. Etter å ha reddet Bill fra Rattray-paret, som ville stjele blodet hans, setter Sookie Bills takknemlighet på prøve når de to er alene i mørket. Imens begynner Sookies bestevenninne Tara å jobbe for Sam Merlotte på spisestedet hans, og Sookies bror Jason havner i trøbbel når en vampyrelsker han har vært sammen med dør på tragisk vis.

Bill redder Sookie fra Rattray-parets hevn og bruker sitt eget blod for å helbrede henne, noe som midlertidig forsterker sansene hennes. Etter å ha blitt invitert hjem til Sookies bestemor for å møte Jason og familien hennes, tar Bill med seg Sookie på en nattlig vandring. De ender opp på Bills forfalne eiendom fra borgerkrigstiden, der Bill kjemper mot sitt vampyrbegjær for den medgjørlige Sookie. Drevet av sitt eget begjær drar Sookie senere tilbake til Bills hus – der hun blir møtt av en gjeng med hans blodtørstige vampyrvenner.

Etter et mislykket forsøk på trollbinde Sookie trekker vampyrene Malcolm, Liam og Diane seg hurtig tilbake etter at Bill gjør krav på henne. På Merlotte’s leter Sam etter en løsning på sin ensomhet, mens Tara søker tilflukt fra den alkoholiserte morens raseri. Etter at Dawn har kritisert hans manglende prestasjon, tyr Jason til Lafayette, kokken på Merlotte’s, for å få hjelp med problemet sitt.

Nok et drap blir begått i Bon Temps, og Jason blir igjen arrestert. Tara går god for ham, men verken hun eller Lafayette har et botemiddel mot det han lider av. Sookie blir anbefalt av bestemoren sin om å bruke sine telepatiske evner for å finne morderen og renvaske broren sin. Hun overtaler Bill til å ta henne med til vampyrbaren Fangtasia i Shreveport, der hun imponerer den mektige nordiske vampyren Eric med sine evner. Senere viser Bill sine egne voldsomme krefter når en ufin politimann stanser paret på veien hjem.

Etter å ha blitt avvist av en oppgitt Sookie vinner Bill hjertene til Adeles kirkevenner med sine levende minner fra borgerkrigen, men politimennene Andy og Bud er fremdeles mistenksomme. Sam prøver å gjøre det meste ut av sjansen han har fått hos Sookie, men hun er åpenbart ikke klar for det. Lafayette overtaler Jason til å gi vampyrblod, også kalt ”V”, en ny sjanse. Bill tenker tilbake på hendelsen i krigen som forandret tilværelsen hans for alltid.

Etter tragedien søker Sookie tilflukt fra de støyende indre stemmene til hennes venner og naboer. Etter å ha kjeftet på søsteren sin og slått Andy i bakken, sliter Jason med abstinens etter å ha misbrukt V. Tara avviser sin mor, Lettie Mae, som prøver å bli kvitt en demon og trenger datterens hjelp. Sam og Tara finner sammen i deres felles leting etter ”noe ekte”.

Sookie prøver å holde seg samlet etter nok en mulig tragedie. Tara blir forbløffet etter Lettie Maes forvandling, og vurderer en lignende terapi for seg selv etter å ha kjeftet på Sookie og Sam. Jasons nye kjæreste Amy sjarmerer gjestene på Merlotte’s, men viser en mørkere side når de går tom for V. Rene frir til Arlene mens Sookie er barnevakt for barna hennes. Senere går Sookie med på å bruke evnene sine til å bistå Eric, en mektig vampyrsheriff, med å finne en tyv på Fangtasia.

Bill bryter et vampyrtabu når han beskytter Sookie, og må betale en høy pris som straff. Jason og Amy bryter sitt eget tabu ved å kidnappe vampyren Eddie for å stjele blodet hans. Lettie Mae er tilsynelatende helbredet, så Tara hører med Miss Jeanette om å få drevet ut sin egen indre demon. Sookie vender hjem til nok en grusom tragedie, noe som får Bill til å skaffe en uventet livvakt til henne mens han er borte, nemlig Sam.

Etter å ha blitt oppdaget i en avslørende situasjon forteller Sam en hemmelighet til Sookie. Tara tror hun er fri for demonen sin og feirer sammen med Lettie Mae, men blir rasende når hun oppdager Miss Jeanettes virkelige hensikt. Sookie finner ut noe skremmende på Arlene og Renes forlovelsesfest på Merlotte’s, Jason og Amy diskuterer hva de skal gjøre med Eddie, og Tara havner i en bisarr bilulykke som ender med at hun blir fengslet. Bill står overfor en streng straff i vampyrdomstolen, men magisteren velger en mer kreativ løsning som innebefatter den unge jenta Jessica.

Bill oppfyller kravene som tribunalet har stilt, men han og Eric finner ut at Jessica ikke blir helt som ventet. Sookie prøver å løse gåten bak hennes siste syn, og presser en utro politimann for å få informasjon. Jason hjelper Amy med å rydde opp. Han er bekymret for fremtiden, men klarer ikke å slå opp med henne. Taras raseri etter at Lettie Mae ikke betaler kausjonen hennes blir dempet når den rike ”sosialarbeideren” Maryann Forrester hjelper henne. Lafayette blir opprørt av vampyrhetsen til en delstatssenator, og bestemmer seg for å besøke ham under valgkampen. I Bills fravær søker Sookie trøst hos Sam, og Jason havner atter en gang i trøbbel hos Bud og Andy.

I sesongfinalen finner Sookie en forbindelse til drapene i Bon Temps, og blir selv et mål for morderen. Tara velger å gjøre det meste ut av sin nye sjanse hos Maryann, Jason får et nytt kall etter at antivampyr-fanatikeren Orry besøker ham i fengsel, Bill tar en stor sjanse når han prøver å redde Sookie, Sam blir bekymret etter et møte med en gammel bekjent, og Lafayette havner på feil sted til rett tid.