Clarice Starling bekommt ein Jahr, nachdem sie "Buffalo Bill" festgenommen hat, einen neuen Fall. Trotz posttraumatischer Belastungsstörung geht es um die Tochter des Justizministers, die einst Opfer von Buffalo Bill gewesen ist.

Ein mutmaßlicher Auftragsmörder soll damit beauftragt worden sein, die drei Frauen zu töten. Dieser lässt sich zunächst auf einen Deal ein, doch anschließend will er mit den Taten nichts mehr zu tun haben. Die Agenten müssen es aus ihm herauskitzeln.

Beim FBI erleidet der Verdächtige der Flussmorde einen tödlichen Schlaganfall, was für Trubel sorgt. Eine manipulierte Getränkedose wurde in den Verhörraum geschmuggelt, dessen Schleuser nicht bekannt ist. Anthony Hermann widmet sich diesem Fall.

Eine manipulative Krankenschwester verbirgt ein Geheimnis und hat Clarice plötzlich in ihrer Gewalt. Die Frau gibt Clarice halluzinogene Substanzen, sodass sie nicht mehr in der Lage ist, zu agieren. Clarices Abwesenheit fällt ihren Kollegen auf.

Clarice will mehr über ihren Angreifer herausfinden und unterzieht sich einem kognitiven Interview. Der Versuch, ihr traumatisches Erlebnis nochmal zu erleben, schlägt allerdings fehl. Sie soll sich daraufhin einige Tage frei nehmen.

Der Leichnam eines 14-Jährigen wurde gefunden, was zugleich Ardelias erster Außeneinsatz mit Clarice ist. Der Fall ist eigentlich auf Eis gelegt. Clarice gelingt es derweil, den Mann zuzuordnen, der sie attackiert haben soll.

Eine Medizinstudentin hat sich womöglich selbst umgebracht und stand in Verbindung mit dem Scheidungsanwalt Joe Hudlin von Krendler. Krendler will Beweise gegen ihn sammeln und sucht heimlich nach dessen DNA. Clarice rekonstruiert den Tathergang.

Das ViCAP-Team untersucht weiterhin die Flussmorde, um das Verstrickungsnetz aufzulösen. Catherine wagt sich das erste Mal wieder nach draußen, nachdem sie ihr Trauma erlitten hat. Dabei trifft sie auf einen alten Bekannten.

Clarice stellt sich ihren größten Ängsten, ehe Catherine etwas Unüberlegtes tun kann. Dazu muss Clarice den Buffalo-Bill-Fall wieder aufrollen und sieht sich mit schrecklichen Szenen aus ihrer Kindheit vor ihren Augen konfrontiert.

Das ViCAP-Team will wichtige Beweise zu den Flussmorden vor der Vernichtung retten, weil das Unternehmen Alastor Pharmaceuticas verkauft werden soll. Dessen Buchhalterin begibt sich derweil auf einen sehr schmalen Grat und setzt ihr Leben aufs Spiel.

Die FBI-Agenten kriegen grünes Licht und durchsuchen die Räumlichkeiten von Alastor Pharmaceuticals. Jegliche gefundene Beweismittel können den Geschäftsführer Nils Hagen zur Last gelegt werden. Clarice ist wutentbrannt und trifft eine Entscheidung.

Clarice ist in den Fängen der Kriminellen und muss zunächst von den FBI-Agenten gerettet werden. Die Ermittler können die Hintergründe zu den Flussmorden aufklären, doch haben die Verantwortlichen mehrere Frauen als Geisel genommen.