Alors qu'une pandémie a détruit la civilisation, un survivant aguerri vient en aide à une jeune fille de 14 ans, qui pourrait bien être le dernier espoir de l'humanité.

En 2003, un scientifique indonésien fait une terrible découverte. En 2023, Joel et Tess s'échappent de la zone de quarantaine tandis qu'ils se frayent un chemin, infectés, dans les ruines de Boston, depuis longtemps abandonnée.

Lorsqu'un étranger s'approche du camp, Bill conclut une alliance inattendue qui change la vie des deux personnages impliqués. Plus tard, Joel et Ellie se rendent chez Bill dans l'espoir d'y trouver ce dont ils ont besoin pour continuer leur voyage.

Kansas City à présent libre, Henry lutte pour protéger son frère Sam des soldats rebelles prêts à tout pour satisfaire leur cruel chef. La chasse à l'homme continue tandis que la soif de vengeance de Kathleen s'intensifie. Pendant ce temps, Ellie noue une amitié importante.

Après des mois de voyage, Joel et Ellie reçoivent un sinistre avertissement sur ce qui les attend. Plus tard, Ellie en apprend plus sur le passé de Joel, tandis que ce dernier préférerait l'oublier.

Alors que Joel se bat pour survivre, Ellie revient sur la nuit qui a tout changé.

Après avoir croisé la route d'un groupe de survivants en quête de vengeance, Ellie et sa combativité attirent l'attention de leur chef. Joel, affaibli et toujours en train de lutter pour survivre, doit affronter un groupe de chasseurs assoiffés de sang.

Après avoir été poursuivie par les Infectés, Anna, enceinte, décide de faire confiance à un ami de longue date. Des années plus tard, Ellie soit supporter le poids émotionnel de son aventure, tandis que Joel doit lui aussi prendre une décision lourde de conséquences.