2003: Ein mutierter Pilz verwüstet das Land. 20 Jahre später kämpft Joel unter einem totalitären Regime ums Überleben. Die aufständischen Fireflies beherbergen ein Mädchen mit einer besonderen Eigenschaft.

Ein indonesischer Wissenschaftler macht 2003 eine furchtbare Entdeckung. 20 Jahre später streiten Joel und Tess über Ellies Schicksal, während sie sich durch das längst aufgegebene Boston schlagen.

Nachdem sie ihren Truck in Kansas City zurückgelassen haben, versuchen Joel und Ellie zu entkommen, ohne die Aufmerksamkeit eines rachsüchtigen Rebellenführers auf sich zu ziehen.

Bei dem Versuch, den Rebellen zu entkommen, kreuzen sich die Wege von Joel und Ellie mit dem meistgesuchten Mann in Kansas City. Kathleen setzt ihre Jagd fort.

Joel und Ellie ignorieren alle Warnungen und suchen weiter nach den Fireflies – und nach Joels Bruder Tommy. Ellie lernt mehr über Joels Vergangenheit, während er selbst versucht, sie zu vergessen.

Während Joel ums Überleben kämpft, blickt Ellie auf die Nacht zurück, die alles verändert hat.

Ellie kreuzt den Weg einer rachsüchtigen Gruppe von Überlebenden und zieht die Aufmerksamkeit ihres Anführers auf sich. Der geschwächte Joel sieht sich einer neuen Bedrohung gegenüber.

Die schwangere Anna vertraut sich einem lebenslangen Freund an. Später nähern sich Joel und Ellie dem Ende ihrer Reise.