Tyve år efter en svampeinfektion ødelægger planeten, bliver de overlevende Joel og Tess givet en opgave, der kan forandre alt.

Efter at være sluppet væk fra QZ skændes Joel og Tess om Ellies skæbne, mens de bevæger sig gennem ruinerne i Boston, som længe har været forladt.

Efter at have efterladt deres bil i Kansas City forsøger Joel og Ellie at slippe væk uden at pådrage sig en hævntørstig oprørsleders opmærksomhed.

Mens de forsøger at undgå rebellerne, støder Joel og Ellie på den mest eftersøgte mand i Kansas City. Kathleen fortsætter sin jagt.

Efter at have ignoreret de lokales råd trænger Joel og Ellie længere ind i et farligt område på jagt efter Fireflies – og Tommy.

Mens Joel kæmper for at overleve, tænker Ellie tilbage på aftenen, der ændrede alt.

Ellie støder på en hævngerrig flok overlevende – og tiltrækker sig deres leders opmærksomhed. En svækket Joel står over for en ny trussel.

Den gravide Anna sætter sin lid til en livslang ven. Joel og Ellie nærmer sig slutningen på deres rejse.