疫情爆發前兩天的雅加達，有一位真菌學家獲悉即將到來的大流行病，並建議政府轟炸該城市以防止其蔓延。

目前，艾莉向喬爾和苔絲解釋說，她正在被運送到西部，希望能被用來尋找治療方法。 他們發現通往州議會大廈的道路上擠滿了感染者，於是他們穿過博物館，在那裡他們遭到被稱為“響片”的盲人感染者的襲擊； 艾莉被咬了。 他們到達州議會大廈，但發現螢火蟲已經死了。 苔絲透露她被咬了，而艾莉的咬傷開始癒合，證明了她的免疫力。 喬爾射殺了一個感染者，這讓蜂群知道了他們的位置。 苔絲說服他和艾莉一起逃跑，而艾莉則留在後面，炸毀建築物並與部落一起自殺

喬爾和艾莉聽從苔絲的最後指示，徒步去見盟友比爾和弗蘭克。 喬爾向艾莉講述了政府在疫情爆發初期處決無辜者的情況。 2007 年，弗蘭克無意中來到了偏執狂生存主義者比爾的住所，比爾收留了他。他們開始了一段戀情，共同熱愛音樂和美食。 多年後，弗蘭克通過無線電聯繫了苔絲，這對夫妻建立了脆弱的友誼。 目前，弗蘭克身患絕症，並要求比爾在他們結婚後對他實施安樂死。 比爾不想在沒有弗蘭克的情況下生活，也自殺了。 喬爾和艾莉稍後到達。 他們發現了比爾留給喬爾的一封信，信中解釋說保護弗蘭克是在疫情爆發後賦予他生命意義的原因，並把物資留給了喬爾。 喬爾開著比爾的卡車和艾莉一起出發去找湯米。

喬爾和艾莉駕車長途跋涉前往湯米所在的懷俄明州，打算靠曾是火螢成員的湯米打探組織的情報。兩人開始跨越滿目淒涼的密蘇里州，旅途中問起各自的過去打發時間，而艾莉對自己的過去則是一言不發。當兩人駛入堪薩斯城時，因前方受阻而進入都市內繞路，然而被街邊的幾名強盜發現行蹤。卡車中埋伏迫使喬爾和艾莉棄車，喬爾首先槍殺兩名強盜，卻未察覺到從後門闖進來的第三人而幾近被掐死。艾莉取出從法蘭克抽屜內偷拿的手槍進行射擊，讓喬爾重新佔上風而將強盜殺死。這群強盜實屬本地的革命軍團，在領袖凱薩琳的帶領下推翻當地救災署掌控城市，而凱薩琳得知損失三人後下令全城搜索入侵者蹤跡，過程中也在緝拿一對叛逃兄弟亨利和山姆。軍團副指揮派瑞在搜索過程中，發現一間地下儲藏室的地面正在發生不尋常「鼓動」，但被凱薩琳下令事後再處理。喬爾為了能更好的瞭望城市來安排出城路線，當晚帶艾莉藏身至一座辦公大樓內部，為了避免敵襲而陪她爬樓梯至第33層過夜。而當兩人半夜醒來時，出現在他們面前的人則是亨利和山姆兄弟倆。

亨利和山姆勉強與喬爾和艾莉達成共識、合作逃生，靠熟悉城市的亨利負責帶路，再由喬爾負責清除障礙。四人靠城市地下的維修隧道向城外行進，艾莉很快跟年齡相近的山姆玩在一起，而亨利私下跟喬爾透漏自己曾為了救罹患白血病的山姆，不惜為救災署擔任走漏風聲的「通敵者」，也因此害死革命軍團的前任領袖、亦是凱薩琳的哥哥。喬爾一行人剛離開隧道，卻在城市邊境的住宅區受到一名狙擊手牽制，喬爾雖然迅速上樓殺死該狙擊手，卻發現他已通知凱薩琳帶隊前來展開圍捕。亨利本決定獨自走出去投降，為其他人爭取逃跑時間，直到一輛被喬爾開槍擊中導致撞入住宅的軍團卡車突然下陷至地底，當場釋出被救災署驅趕至地下封鎖長達數年的成群感染者，包括一隻突變宿主「巨無霸」。派瑞等大部分革命份子全部難逃劫數，執意要復仇的凱薩琳最終被一隻循聲者咬死，喬爾掩護混亂中的艾莉、亨利和山姆突圍至城外的汽車旅館中過夜。亨利準備帶山姆加入喬爾的行列時，房間裡的山姆卻向艾莉透漏自己突圍期間被咬傷腿部。艾莉本試圖靠自己的免疫血挽救他，但最終沒有起效，使山姆隔天一早淪為感染者襲擊艾莉。不知所措的亨利被迫槍殺弟弟山姆，深感內疚、絕望及崩潰之下舉槍自盡。喬爾和艾莉將兄弟倆埋葬在旅館旁，以此彌補沒能救他們的過失，隨後收拾東西繼續上路。

喬爾和艾莉離開堪薩斯城後，花費三個月抵達懷俄明州，受到一對生活在荒郊野外的老夫妻馬龍和芙蘿倫斯指引，找到一座位於傑克遜、由大量倖存者群居的自立社區。剛進家園，喬爾欣喜地找到在當地平安生活的弟弟湯米而團圓，並得知他已跟社區領袖瑪麗亞結婚，而瑪麗亞也懷有一子。喬爾和艾莉得到豐盛的食物、乾淨衣物、以及位於瑪麗亞家正隔壁的一間住處；當艾莉與瑪莉亞獨處時獲知喬爾失去女兒莎拉的過往時，喬爾私下跟湯米透漏關於艾莉的免疫以及自己的護送使命。但喬爾由於近期精神狀況不佳、不但被噩夢纏身、還屢次恐慌發作，深感自己可能無法繼續保護艾莉而希望湯米接下使命。但艾莉偷聽到這一切，本想以相互理解的安慰方式挽留他，喬爾卻執意他們倆隔早即分道揚鑣。經過一晚上的思考，喬爾最終改變心意而繼續使命，帶上艾莉騎馬離開家園前往火螢駐守的東科羅拉多大學。兩人一路上有說有笑，喬爾還幫艾莉練習射擊，使他們逐漸產生父女般的情誼。但兩人抵達大學時卻發現當地的火螢組織早已撤空，靠現場留下的地圖獲知對方已遷至猶他州鹽湖城的聖瑪麗醫院。這時有四名掠奪者闖入大學四處搜刮，喬爾帶艾莉僥倖騎馬逃生，但過程中被迫殺死一人而被刺傷腹部，離開後很快因傷痛而跌下馬陷入昏迷，留下艾莉一人不知所措。

艾莉緊急將受傷的喬爾抬著最近的廢屋中搶救，但喬爾希望艾莉扔下他回去傑克遜找湯米，剛要出門離開的艾莉卻不由地回憶起一段過往。幾個月前，身為孤兒的艾莉在波士頓隔離區由救災署管理的軍校受訓，無依無靠又愛闖禍的她被管理軍校的鄺上尉奉勸只要遵守規則即可成為領袖。當天夜裡，艾莉失蹤三星期的室友萊莉偷溜回來，表示自己這段期間加入火螢組織後開闊視野，同時透漏她為艾莉準備一個驚喜。萊莉硬拉著艾莉進入一間廢棄購物中心享受一晚上的玩樂，艾莉連續接觸電動扶梯、旋轉木馬、照相亭、以及電子遊樂場，但也碰巧發現萊莉其實替火螢留守此處且看管軍械的真相，一度無法接受卻也得知萊莉隔天即將被火螢派去亞特蘭大站點、因此打算離開前陪艾莉享受最後一天。艾莉因此陪萊莉在一間萬聖節化裝用品店共舞，同時親吻萊莉而希望她能留下來陪她，然而兩人的玩樂聲不慎驚動到一隻棲息的感染者。艾莉和萊莉雖然殺死該感染者，但代價是她們倆都被咬傷而受感染，絕望之下決定繼續把握最後的時間守在一起直到殉情，然而最後只有艾莉靠免疫力撐了下來。時間回到現在，艾莉剛要離開喬爾卻想起萊莉生前說過的「不到最後決不放棄」的忠言，因此開始努力尋找任何有用工具，最後成功找到一副縫紉工具而立刻回去幫喬爾縫合傷口，並成功挽救他一命。

艾莉為受傷靜養的喬爾外出打獵尋找食物，卻意外撞見一名牧師大衛與他的心腹詹姆斯，得知他們與一部分人住在附近山區的度假村。由於大衛一行人面臨食物危機，而艾莉為了讓喬爾迅速康復，因此不得不用打到的獵物跟他們交換青黴素。在等待詹姆斯回去取藥時，大衛留下來跟艾莉靜下心交流，表示自己是在災變之後接受信仰，而原先居住的匹茲堡隔離區於六年前淪陷後，推動他成為首領並帶領群體一路遷居至此處。然而艾莉從大衛的話中得知，喬爾受傷前殺死的那名掠奪者亦是大衛的信徒，深感不妙之下拿上藥火速跑回藏身屋，卻無法叫醒仍未康復的喬爾。而大衛隔天一早即帶人前來掃蕩，艾莉試圖騎馬將他們引開卻不慎被俘虜，其中三名信徒繼續尋找喬爾蹤跡，但所幸喬爾及時清醒殺死一人，並抓獲另外兩人刑求逼供出度假村的位置。大衛將艾莉置於牢籠試圖進行洗腦，同時也讓艾莉發現他其實將人肉剁來餵給自己人。由於艾莉拒絕與他同惡相濟，大衛因此失望而決定將她剁成食物，但艾莉靠自己被感染的實情而藉機奪刀砍死詹姆斯，跑到一樓的餐廳與大衛決一死戰。兩人的血鬥使整間餐廳著火，艾莉僥倖夠到菜刀而奮力將大衛活活砍死，一人從後門走出付之一炬的餐廳。而一路過來救她的喬爾成功找到驚嚇過度的艾莉，緊緊擁抱她進行安撫後，兩人扶持著彼此離開村子。

艾莉出生時被母親安娜冒著被感染者襲擊且受到感染的巨大風險生下來，安娜將女兒託付給自己一生的摯友瑪琳撫養長大，最後由瑪琳忍痛槍殺。

時間回到現在，艾莉陪伴喬爾抵達鹽湖城，而喬爾逐漸對艾莉產生真正的父女感情，打算說服艾莉打消完成使命的念頭。然而歷盡萬難的艾莉仍堅持善始善終，但承諾事後會陪喬爾繼續走下去。兩人靠近醫院時中火螢組織埋伏，被震昏的喬爾醒後遇見早已抵達的瑪琳，其感謝喬爾幫她們完成使命。

然而，瑪琳解釋艾莉免疫源於出生時就與蟲草菌「共生」，唯有靠腦部手術才能移除體內的蟲草菌並研製疫苗。喬爾意識到這會讓艾莉付出生命，無法對此視而不見而奪下衛兵的槍、一夫當關血洗整間醫院，乃至走進手術室槍殺拒絕讓步的首席醫生，抱著麻醉昏迷的艾莉至停車場。

瑪琳出面阻攔且希望喬爾能改變主意，但意志堅決的喬爾將她毫不猶豫地槍殺，以此確保艾莉再也不會落入火螢之手。喬爾駕車帶艾莉離開城市，同時被迫對恢復清醒的艾莉隱瞞剛剛發生的一切，謊稱火螢無法製出解藥且集體被掠奪者殲滅。對此半信半疑的艾莉決定接受這一現實，喬爾經此一役終於從二十年的陰影中解脫。

就在兩人即將回到傑克遜時，艾莉表露自己這趟旅程產生的內疚感，希望喬爾向她發誓關於火螢的所言都是「真相」，而喬爾僅回答「是的」。