病情爆发的两天前，来自印度尼西亚雅加达的真菌学教授伊布·拉特纳受本地警察传唤，获知当地面粉谷物工厂爆发感染，经过解剖一具感染真菌的遗体后深感事态严重，建议政府靠轰炸城市来尽可能阻止感染扩散。时间回到现在，乔尔和泰丝陪被感染却无症状的艾莉度过一晚，得知有免疫力的她即将被火萤送往美国西部作为研制疫苗的来源，但乔尔仍对此半信半疑。三人穿越千疮百孔的都市中心前去议会大厦，由于通往大厦的主干道布满一大群感染者，三人只好走入一间博物馆绕路。但博物馆中有两只突变宿主“循声者”，虽看不见却能靠声音行进；艾莉行进过程中不慎发出声响而被咬伤，但也为乔尔和泰丝制造机会杀死两只循声者。三人抵达大厦后却发现驻守该地的火萤成员全数丧生，基于其中一人被感染而促使他们自相残杀。几近绝望的泰丝向乔尔揭示自己在博物馆不慎遭感染，而艾莉的伤口则开始愈合，以此证实艾莉免疫。乔尔紧接着开枪杀死现场一名沦为感染者而起身的火萤成员，感染者倒地的同时刚好触发了真菌纤维，从而造成城中徘徊的大量感染者集体奔向大厦。泰丝希望乔尔能将艾莉安全送达火萤手中，同时决定牺牲自己为两人争取时间，并建议乔尔先带艾莉去投靠她们的老熟人。当乔尔和艾莉离开后，泰丝将整座大堂倒满汽油，等到感染者们集体破门涌入后引燃，最后伴随众感染者葬身火海。

比尔是一名生活在麻萨诸塞州林肯镇的生存主义者，早在2003年灾情爆发前就在自家的地下堡垒中囤积物资、做好充足准备，等到军方疏散居民结束后独享人去楼空的小镇，同时在周边搭建围栏、布下层层陷阱而享受一人世界。直到四年后，一名从沦陷的巴尔的摩隔离区死里逃生的幸存者法兰克逃到比尔的围栏门口求助，比尔原先不情愿地请他进家门，并分给他衣物与美味佳肴，但法兰克渐渐看出比尔的孤独，乃至与他发生关系而建立起情侣关系。两人共同在小镇上生活三年后，法兰克打算接触外界而靠无线电结识来自波士顿的乔尔和泰丝，四人从此达成友谊、建立通讯暗号而随时交换所需。后来小镇的围栏被一群强盗团试图入侵时摧毁，比尔不得不联系乔尔交换加固用的器具。两人接著继续朝夕相处整整十年，漫长的时光使他们都年事已高，而法兰克不幸罹患绝症，认为自己时日不长后希望比尔能协助自己安乐死，但比尔觉得自己同样过完美好的一生，把握最后的时光与法兰克成婚，两人在晚餐后共同以服药过量的方式而在睡梦中与世长辞。不久，刚离开波士顿的乔尔和艾莉来到小镇，靠比尔生前在桌上留下的一封信得知两人的辞世。比尔在信中希望乔尔也能像自己一样找到全新的使命，并将屋内的一切全部留给他继承。乔尔于是拿上各种所需，陪艾莉开著比尔遗留的卡车上路。

乔尔和艾莉驾车长途跋涉前往汤米所在的怀俄明州，打算靠曾是火萤成员的汤米打探组织的情报。两人开始跨越满目凄凉的密苏里州，旅途中问起各自的过去打发时间，而艾莉对自己的过去则是一言不发。当两人驶入堪萨斯城时，因前方受阻而进入都市内绕路，然而被街边的几名强盗发现行踪。卡车中的埋伏迫使乔尔和艾莉弃车，乔尔首先枪杀两名强盗，却未察觉到从后门闯进来的第三人而几近被掐死。艾莉取出从法兰克抽屉内偷拿的手枪进行射击，让乔尔重新占上风而将强盗杀死。这群强盗实属本地的革命军团，在领袖凯萨琳的带领下推翻当地救灾署掌控城市，而凯萨琳得知损失三人后下令全城搜索入侵者踪迹，过程中也在缉拿一对叛逃兄弟亨利和山姆。军团副指挥派瑞在搜索过程中，发现一间地下储藏室的地面正在发生不寻常“鼓动”，但被凯萨琳下令事后再处理。乔尔为了确保能更好的瞭望城市寻找出路，当晚先带艾莉藏身至一座办公大楼内部，同时为了安全起见而陪她爬楼梯至第33层过夜。而当两人半夜醒来时，出现在他们面前的人则是亨利和山姆兄弟俩。

亨利和山姆勉强与乔尔和艾莉达成共识、合作逃生，靠熟悉城市的亨利负责带路，再由乔尔负责清除障碍。四人靠城市地下的维修隧道向城外行进，艾莉很快跟年龄相近的山姆玩在一起，而亨利私下跟乔尔透漏自己曾为了救罹患白血病的山姆，不惜为救灾署担任走漏风声的“通敌者”，也因此害死革命军团的前任领袖、亦是凯萨琳的哥哥。乔尔一行人刚离开隧道，却在城市边境的住宅区受到一名狙击手牵制，乔尔虽然迅速上楼杀死该狙击手，却发现他已通知凯萨琳带队前来展开围捕。亨利本决定独自走出去投降，为其他人争取逃跑时间，直到一辆被乔尔开枪击中导致撞入住宅的军团卡车突然下陷至地底，当场释出被救灾署驱赶至地下封锁长达数年的成群感染者，包括一只突变宿主“巨无霸”。派瑞等大部分革命份子全部难逃劫数，执意要复仇的凯萨琳最终被一只循声者咬死，乔尔掩护混乱中的艾莉、亨利和山姆突围至城外的汽车旅馆中过夜。亨利准备带山姆加入乔尔的行列时，房间里的山姆却向艾莉透漏自己突围期间被咬伤腿部。艾莉本试图靠自己的免疫血挽救他，但最终没有起效，使山姆隔天一早沦为感染者袭击艾莉。不知所措的亨利被迫枪杀弟弟山姆，深感内疚、绝望及崩溃之下举枪自尽。乔尔和艾莉将兄弟俩埋葬在旅馆旁，以此弥补没能救他们的过失，随后收拾东西继续上路。

乔尔和艾莉离开堪萨斯城后，花费三个月抵达怀俄明州，受到一对生活在荒郊野外的老夫妻马龙和芙萝伦斯指引，找到一座位于杰克逊、由大量幸存者群居的自立社区。刚进家园，乔尔欣喜地找到在当地平安生活的弟弟汤米而团圆，并得知他已跟社区领袖玛丽亚结婚，而玛丽亚也怀有一子。乔尔和艾莉被没收武器，但得到丰盛的食物、干净衣物、以及位于玛丽亚家正隔壁的一间住处；当艾莉与玛莉亚独处时获知乔尔失去女儿莎拉的过往时，乔尔私下跟汤米透漏关于艾莉的免疫以及自己的护送使命。但乔尔由于近期精神状况不佳、不但噩梦缠身、还屡次恐慌发作，深感自己可能无法继续保护艾莉，因此希望熟悉当地路径的汤米接替自己的使命。但艾莉偷听到这一切，本想以相互理解的安慰方式挽留他，乔尔却执意他们俩隔早即分道扬镳。经过一晚上的思考，乔尔最终改变心意而继续使命，带上艾莉骑马离开家园前往火萤驻守的东科罗拉多大学。两人一路上有说有笑，乔尔还帮艾莉练习射击，使他们逐渐产生父女般的情谊。但两人抵达大学时却发现当地的火萤组织早已撤空，靠现场留下的地图获知对方已迁至犹他州盐湖城的圣玛丽医院。这时有四名掠夺者闯入大学四处搜刮，乔尔带艾莉侥幸骑马逃生，但过程中被迫杀死一人而被刺伤腹部，最后因失血过多而跌下马陷入昏迷，留下艾莉一人不知所措。

艾莉紧急将受伤的乔尔抬着最近的废屋中抢救，但乔尔希望艾莉扔下他回去杰克逊找汤米，刚要出门离开的艾莉却不由地回忆起一段过往。几个月前，身为孤儿的艾莉在波士顿隔离区由救灾署管理的军校受训，无依无靠又爱闯祸的她被管理军校的邝上尉奉劝只要遵守规则即可成为领袖。当天夜里，艾莉失踪三星期的室友莱莉偷溜回来，表示自己这段期间加入火萤组织后开阔视野，同时透漏她为艾莉准备一个惊喜。莱莉硬拉着艾莉进入一间废弃购物中心享受一晚上的玩乐，艾莉连续接触电动扶梯、旋转木马、照相亭、以及电子游乐场，但也碰巧发现莱莉其实替火萤留守此处且看管军械的真相，一度无法接受却也得知莱莉隔天即将被火萤派去亚特兰大站点、因此打算离开前陪艾莉享受最后一天。艾莉因此陪莱莉在一间万圣节化装用品店共舞，同时亲吻莱莉而希望她能留下来陪她，然而两人的玩乐声不慎惊动到一只栖息的感染者。艾莉和莱莉虽然杀死该感染者，但代价是她们俩都被咬伤而受感染，绝望之下决定继续把握最后的时间守在一起直到殉情，然而最后只有艾莉靠免疫力撑了下来。时间回到现在，艾莉刚要离开乔尔却想起莱莉生前说过的“不到最后决不放弃”的忠言，因此开始努力寻找任何有用工具，最后成功找到一副缝纫工具而立刻回去帮乔尔缝合伤口，并成功挽救他一命。

艾莉为受伤静养的乔尔外出打猎寻找食物，却意外撞见一名牧师大卫与他的心腹詹姆斯，得知他们与一部分人住在附近山区的度假村。由于大卫一行人面临食物危机，而艾莉为了让乔尔迅速康复，因此不得不用打到的猎物跟他们交换青霉素。在等待詹姆斯回去取药时，大卫留下来跟艾莉静下心交流，表示自己是在灾变之后接受信仰，而原先居住的匹兹堡隔离区于六年前沦陷后，推动他成为首领并带领群体一路迁居至此处。然而艾莉从大卫的话中得知，乔尔受伤前杀死的那名掠夺者亦是大卫的信徒，深感不妙之下拿上药火速跑回藏身屋，却无法叫醒仍未康复的乔尔。而大卫隔天一早即带人前来扫荡，艾莉试图骑马将他们引开却不慎被俘虏，其中三名信徒继续寻找乔尔踪迹，但所幸乔尔及时清醒杀死一人，并抓获另外两人刑求逼供出度假村的位置。大卫将艾莉置于牢笼试图进行洗脑，同时也让艾莉发现他其实将人肉剁来喂给自己人。由于艾莉拒绝与他同恶相济，大卫因此失望而决定将她剁成食物，但艾莉靠自己被感染的实情而借机夺刀砍死詹姆斯，跑到一楼的餐厅与大卫决一死战。两人的血斗使整间餐厅着火，艾莉侥幸够到菜刀而奋力将大卫活活砍死，一人从后门走出付之一炬的餐厅。而一路过来救她的乔尔成功找到惊吓过度的艾莉，紧紧拥抱她进行安抚后，两人扶持着彼此离开村子。

艾莉出生时被母亲安娜冒着被感染者袭击且受到感染的巨大风险生下来，安娜将女儿托付给自己一生的挚友玛琳抚养长大，最后由玛琳忍痛枪杀。时间回到现在，艾莉陪伴乔尔抵达盐湖城，而乔尔逐渐对艾莉产生真正的父女感情，打算说服艾莉打消完成使命的念头。然而历尽万难的艾莉仍坚持善始善终，但承诺事后会陪乔尔继续走下去。两人靠近医院时中火萤组织埋伏，被震昏的乔尔醒后遇见早已抵达的玛琳，其感谢乔尔帮她们完成使命。然而，玛琳解释艾莉免疫源于出生时就与虫草菌“共生”，唯有靠脑部手术才能提取出体内的虫草菌并研制疫苗。乔尔意识到这会让艾莉付出生命，无法对此视而不见而夺下卫兵的枪、一夫当关血洗整间医院，乃至走进手术室枪杀拒绝让步的首席医生，抱着麻醉昏迷的艾莉至停车场。玛琳出面阻拦且希望乔尔能改变主意，但意志坚决的乔尔将她毫不犹豫地枪杀，以此确保艾莉再也不会落入火萤之手。乔尔驾车带艾莉离开城市，同时被迫对恢复清醒的艾莉隐瞒刚刚发生的一切，谎称火萤无法制出解药且集体被掠夺者歼灭。对此半信半疑的艾莉决定接受这一现实，乔尔经此一役终于从二十年的阴影中解脱。就在两人即将回到杰克逊时，艾莉表露自己这趟旅程产生的内疚感，希望乔尔向她发誓关于火萤的所言都是“真相”，而乔尔仅回答“是的”。