Penélope urodziła się 28 kwietnia 1974 roku w Madrycie jako córka kupca Eduardo Cruza i fryzjerki Encarny Sánchez. Jako młoda dziewczyna uczyła się tańca w Conservatorio Nacional. Mając piętnaście lat, wzięła udział w castingu dla młodych talentów i została dostrzeżona przez łowców talentów - zaczęła pracować jako prezenterka telewizyjna w programie dla nastolatek. Marzyła się jej jednak większa kariera i gotowa była zrobić wiele, by osiągnąć swój cel. Kształciła umiejętności taneczne w Balecie Hiszpańskim i aktorskie w Cristina Rota School w Nowym Jorku, a także ukończyła kurs tańca współczesnego. Wkrótce Penélope postanowiła postawić wszystko na jedną kartę i rzuciła szkołę średnią po dwóch latach nauki. Jej pierwszymi ważnymi filmami były: "Szynka, szynka", "Celestyna" i "Czarownice". Kariera aktorki zaczęła nabierać tempa po obrazie "Drżące ciało" Pedra Almodóvara. Zresztą filmy tego reżysera sprawiły, że Cruz dostrzeżono za granicą - "Wszystko o mojej matce", a później "Volver". Za udział w tym ostatnim obsypano ją deszczem nagród - otrzymała nominacje m.in. do Złotego Globu i Oscara, ale przegrała z Helen Mirren. W 2008 roku zagrała w filmie Woody'ego Allena "Vicky Cristina Barcelona". Za rolę w nim została uhonorowana Oscarem za najlepszą rolę drugoplanową. Penélope jest nie tylko aktorką, ale także modelką. Została twarzą marki L'Oreal, a także reklamowała ubrania Ralpha Laurena i firmy "Mango". Uznaje się ją jako jedną z najpiękniejszych kobiet naszych czasów - zajmuje wysokie miejsca w rankingach urody organizowanych przez rozmaite pisma i stacje telewizyjne.