Thornton urodził się w biednej rodzinie. Pensja jego ojca, Billy'ego Raya - nauczyciela historii - nie wystarczała na utrzymanie czterech synów. Dlatego Billy Bob, Jimmy Don, Jim Bean i John David zamieszkali u dziadków. Zaraz po ukończeniu liceum Thornton zarabiał jako parobek na farmie oraz pracownik opieki społecznej.

Po raz pierwszy ożenił się z Mellisą Ross w 1975 r., z którą ma córkę Amandę. Małżeństwo przetrwało 2 lata. W 1977 r. rozpoczął studia na wydziale psychologii na stanowym uniwersytecie Hendersona.

Karierę artystyczną rozpoczął jako muzyk, grając na perkusji i śpiewając w zespole Tres Hombres.Razem z wieloletnim przyjacielem, Tomem Eppersonem wyjechał do NY. Jednak próba podbicia wielkiego świata zakończyła się fiaskiem. Wrócił do Hot Springs, gdzie zaczął grać w miejscowych barach.

W 1981 r. wraz z Tomem zdecydowali się wyjechać do Los Angeles. Thornton po dwóch latach wiązania końca z końcem zapisał się na kurs aktorstwa. W 1986 r. udało mu się zadebiutować na dużym ekranie w filmie: "Hunter's Blood". W następnych latach grał dużo, ale głównie role drugoplanowe w serialach telewizyjnych.

Sławę zdobył jako pomysłodawca postaci Karla Childersa, mężczyzny, który próbuje ułożyć sobie życie po 25 latach spędzonych z więzieniu za podwójne morderstwo. Pierwszy pełnometrażowy film o tym bohaterze to "Blizny przeszłości". Thornton napisał do niego scenariusz, wyreżyserował go i wcielił się w główną postać. Dostał nominację do Oscara w kategorii najlepszy aktor pierwszoplanowy i scenariusz adaptowany. Zwyciężył w drugiej kategorii.

Podobnym sukcesem okazał się sensacyjny "Prosty plan", za który Billy Bob dostał nominację do Oscara w kategorii aktor drugoplanowy i (po raz pierwszy) do Złotego Globu.

Razem z Dwightem Yoakumem założył i prowadzi kompanię produkcyjną zajmującą się zarówno filmami, jak i nagraniami muzycznymi.